దైనందిన జీవితంలో, మీరు ఆశించిన దానికి విరుద్ధంగా విషయాలు మారినప్పుడు, అది సాధారణంగా నిరాశకు కారణం అవుతుంది. శాస్త్రంలో, ఇది తరచుగా ఆవిష్కరణకు ప్రారంభ స్థానం.
మెమోరియల్ స్లోన్ కెట్టెరింగ్ క్యాన్సర్ సెంటర్ (MSK) పరిశోధకుల బృందం మరియు మౌంట్ సినాయ్‌లోని ఐకాన్ స్కూల్ ఆఫ్ మెడిసిన్‌లో వారి సహకారులకు అదే జరిగింది. ప్రయోగశాలలో వారి ఊహించని ఫలితాలు క్యాన్సర్‌లో ప్రమేయం ఉన్న వాటితో సహా వ్యాధిని కలిగించే జన్యువులను నిశ్శబ్దం చేయడానికి చిన్న RNAలను ఉపయోగించే చికిత్సలను మెరుగుపరచడానికి అవకాశాన్ని సూచిస్తాయి.
“కొన్నిసార్లు మీరు ఒక ప్రయోగం చేస్తారు,” అని డెవలప్‌మెంటల్ బయాలజిస్ట్ ఎరిక్ లై, PhD చెప్పారు. “మీరు ఒక ఆలోచనను పరీక్షిస్తున్నారని మీరు అనుకుంటున్నారు, కానీ మీరు అనుకున్న విధంగా అది జరగనప్పుడు, అది మిమ్మల్ని మరింత ఆసక్తికరంగా కనుగొనడానికి దారి తీస్తుంది.”
ఈ సందర్భంలో, పరిశోధకులు — MSK యొక్క స్లోన్ కెట్టెరింగ్ ఇన్స్టిట్యూట్‌లోని లై ల్యాబ్‌లో పోస్ట్‌డాక్టోరల్ ఫెలో అయిన సెంగ్‌జే లీ, PhD నేతృత్వంలో — ALAS1 అనే ప్రోటీన్ మైక్రోఆర్ఎన్ఏలు అని పిలువబడే చిన్న రెగ్యులేటరీ ఆర్‌ఎన్‌ఏలను తయారు చేయడానికి ఎలా సహాయపడుతుందో పరీక్షిస్తున్నారు. వారు కణాల నుండి ప్రోటీన్‌ను తీసివేసినప్పుడు, మైక్రోఆర్ఎన్ఏల స్థాయిలు తగ్గుతాయని వారు ఆశించారు.
“కానీ బదులుగా, అవి పెరగడం చూసి మేము ఆశ్చర్యపోయాము” అని డాక్టర్ లై చెప్పారు.
ఆ ప్రతికూల ఫలితం ALAS1 కోసం హీమ్ ఉత్పత్తిలో బాగా తెలిసిన పాత్రకు మించి గుర్తించబడని పాత్రను కనుగొనటానికి దారితీసింది. (ఆక్సిజన్ రవాణాతో సహా అనేక జీవ ప్రక్రియలలో హేమ్ ఒక ముఖ్యమైన పాత్ర పోషిస్తుంది — హేమోగ్లోబిన్‌కు దాని పేరును ఇస్తుంది — శక్తి ఉత్పత్తిలో మరియు మైక్రోఆర్ఎన్ఏలను తయారు చేయడంలో.)
బృందం యొక్క ఫలితాలు ప్రచురించబడ్డాయి సైన్స్.
ఎలా లిటిల్ RNA స్నిప్పెట్స్ సైలెన్స్ జన్యువులు
మైక్రోఆర్ఎన్ఏలు మరియు చిన్న అంతరాయం కలిగించే ఆర్‌ఎన్‌ఏల (సిఆర్‌ఎన్‌ఏలు) యొక్క సంబంధిత తరగతి రెండూ ఆర్‌ఎన్‌ఏ యొక్క చిన్న స్నిప్పెట్‌లు — కేవలం 21 లేదా 22 న్యూక్లియోటైడ్‌ల పొడవు — ఇవి నిర్దిష్ట మెసెంజర్ ఆర్‌ఎన్‌ఏలకు (ఎంఆర్‌ఎన్‌ఏలు) బంధిస్తాయి మరియు వాటిని అణచివేస్తాయి.
పొడవైన RNA అణువులను చిన్న క్రియాశీల ఉత్పత్తులుగా మార్చే ఆటగాళ్ళ బకెట్ బ్రిగేడ్ ఉంది మరియు నిర్దిష్ట వ్యాధులకు కారణమయ్యే జన్యువులను నిశ్శబ్దం చేసే మందులుగా చిన్న RNAలను మార్చడానికి శాస్త్రవేత్తలు ఈ జ్ఞానాన్ని ఉపయోగించుకున్నారు.
వంశపారంపర్య ట్రాన్స్‌థైరెటిన్ అమిలోయిడోసిస్ అనే బలహీనపరిచే జన్యుపరమైన రుగ్మతకు చికిత్స చేయడానికి 2018లో US ఫుడ్ అండ్ డ్రగ్ అడ్మినిస్ట్రేషన్ (FDA) ద్వారా మొట్టమొదటి siRNA ఔషధం, పాటిసిరాన్ ఆమోదించబడింది. క్లినికల్ ట్రయల్స్ ద్వారా మరింత కదులుతున్నందున కొన్ని అదనపు siRNA మందులు ఆమోదించబడ్డాయి. అరుదైన వ్యాధులు మరియు చాలా సాధారణమైన వాటికి వ్యతిరేకంగా siRNA ఔషధాలను అభివృద్ధి చేసే గొప్ప సామర్థ్యాన్ని వైద్యులు చూస్తారు (siRNA ఔషధాలను కొన్నిసార్లు RNAi మందులు అని పిలుస్తారు, అంటే అవి మెసెంజర్ RNA చేరడంలో జోక్యం చేసుకోవడం ద్వారా పని చేస్తాయి).
ఒక మూన్‌లైటింగ్ ఎంజైమ్
తిరిగి లై ల్యాబ్‌లో, కణాల నుండి ALAS1ని తొలగించిన తర్వాత, అవి మరిన్ని మైక్రోఆర్ఎన్ఏలను తయారు చేశాయని డాక్టర్ లీ కనుగొన్నారు. హీమ్ బయోసింథసిస్ మార్గంలోని ఇతర ఎంజైమ్‌లను తొలగించడం మైక్రోఆర్ఎన్ఎ స్థాయిలను ప్రభావితం చేయలేదని తదుపరి ప్రయోగాలు చూపించాయి.
“హీమ్‌ని తయారు చేయడంలో సహాయం చేయడంలో ALAS1కి వేరే పని ఉందని ఇది మాకు తెలియజేసింది, దీనిని ఎవరూ గ్రహించలేదు” అని డాక్టర్ లీ చెప్పారు.
“మేము దీనిని ‘మూన్‌లైటింగ్’ ఫంక్షన్‌గా పరిగణించవచ్చు,” అని డాక్టర్ లై జోడించారు. “హీమ్ సంశ్లేషణలో దాని సాధారణ పాత్రకు అనుసంధానించబడని మైక్రోఆర్ఎన్ఏలను నియంత్రించే ఈ రహస్య పాత్రను ALAS1 కలిగి ఉందని ఇక్కడ మేము కనుగొన్నాము.”
siRNA డ్రగ్స్ మెరుగ్గా పని చేసే అవకాశం
ఈ ఆవిష్కరణ MSK పరిశోధకులను మౌంట్ సినాయ్‌లోని ఇకాన్ స్కూల్ ఆఫ్ మెడిసిన్ సహోద్యోగులతో భాగస్వామ్యానికి దారితీసింది, వీరు హేమ్ నియంత్రణ మరియు అలాస్ జన్యువులు — మకికో యసుదా, MD, PhD, రాబర్ట్ డెస్నిక్ MD, PhD, మరియు పోస్ట్‌డాక్టోరల్ తోటి సంగ్మీ లీ, PhD. ఇది MSK పరిశోధకులను సెల్ కల్చర్ నుండి మౌంట్ సినాయ్ సమూహం అభివృద్ధి చేస్తున్న కస్టమ్ యానిమల్ మోడల్‌లలోకి వారి పరిశోధనలను విస్తరించడానికి అనుమతించింది.
మరియు ఎలుకలలో, మళ్ళీ, ALAS (ప్రత్యేకంగా కాలేయ కణాలలో) తొలగించడం మైక్రోఆర్ఎన్ఏలలో ప్రపంచ పెరుగుదలకు దారితీసింది.
“అభివృద్ధి చెందుతున్న చిత్రం ఏమిటంటే, ALAS మైక్రోఆర్ఎన్ఏల ఉత్పత్తికి బ్రేక్‌గా పనిచేస్తుంది” అని డాక్టర్ లై చెప్పారు. “కాబట్టి మేము అనుకున్నాము, ఇప్పుడు ఈ బ్రేక్‌ను ఎలా తొలగించాలో మాకు తెలుసు, siRNA ఔషధాల సామర్థ్యాన్ని మరియు వారి లక్ష్య జన్యువులను నిశ్శబ్దం చేసే సామర్థ్యాన్ని మెరుగుపరచడానికి మేము దానిని ఉపయోగించవచ్చు.”
సిద్ధాంతంలో, ఈ జ్ఞానం వ్యాధిలో అతిగా చురుకైన ఏదైనా సమస్యాత్మక జన్యువుకు వ్యతిరేకంగా siRNA ఔషధాల కార్యాచరణను పెంచడంలో సహాయపడవచ్చు, డాక్టర్ లై వివరించారు. ఇది క్యాన్సర్‌ను నడిపించే ఆంకోజీన్‌లను కలిగి ఉండవచ్చు.
“కానీ మేము ఇంకా అక్కడ లేము,” అని అతను చెప్పాడు. “చికిత్సా siRNA మందులు అన్ని లక్ష్యాలకు వ్యతిరేకంగా తగినంతగా పని చేయవు మరియు ప్రస్తుతం అవి శరీరంలో ఉపయోగించబడే చోట పరిమితం చేయబడ్డాయి.” వాస్తవానికి, FDA- ఆమోదించిన siRNA ఔషధాలలో మొత్తం ఆరు కాలేయంలోని హెపటోసైట్‌లను లక్ష్యంగా చేసుకుంటాయి.
“శరీరానికి ఫిల్టర్‌గా పనిచేసే కాలేయంలోకి మందులను పొందడం చాలా సులభం” అని డాక్టర్ లై చెప్పారు.
కాబట్టి, ప్రూఫ్-ఆఫ్-కాన్సెప్ట్‌గా, వారు ALAS యొక్క మౌస్ కాలేయ కణాలను క్షీణింపజేయడమే కాకుండా, మైక్రోఆర్ఎన్ఏల పెరుగుదలకు దారితీస్తుందని బృందం చూపించింది, కానీ అలా చేయడం వల్ల ఎలుకలకు పంపిణీ చేయబడిన మరొక మోడల్ siRNA సమ్మేళనం యొక్క నిశ్శబ్ద చర్య కూడా మెరుగుపడుతుంది.
యాదృచ్ఛికంగా, ఆరు ఆమోదించబడిన siRNA ఔషధాలలో ఒకటి తీవ్రమైన హెపాటిక్ పోర్ఫిరియాస్‌కు చికిత్స చేయడానికి ALAS1ని ఆఫ్ చేస్తుంది. డాక్టర్ యసుద మరియు డాక్టర్ డెస్నిక్ జివోసిరాన్ అని పిలిచే ఔషధం కోసం ప్రిలినికల్ మరియు క్లినికల్ ట్రయల్స్‌లో పనిచేశారు. ALAS1కి వ్యతిరేకంగా ఒక siRNA మానవులలో సమర్థవంతంగా మరియు సురక్షితంగా పని చేస్తుంది కాబట్టి, ఇది ఇతర siRNA ఔషధాలను మెరుగుపరచడానికి అటువంటి ఏజెంట్‌ను కలపడం యొక్క అవకాశాన్ని పెంచుతుంది. ఈ వ్యూహం సాధారణంగా ఏదైనా siRNAకి వర్తించవచ్చని డాక్టర్ లై పేర్కొన్నారు.
మరియు siRNA మందులు మెరుగ్గా పనిచేసేలా చేయగలిగితే, ఇది వాటి ఖర్చు-ప్రభావాన్ని మెరుగుపరుస్తుంది, తక్కువ మోతాదులో వాటిని ప్రభావవంతంగా చేయడం ద్వారా దుష్ప్రభావాలను తగ్గిస్తుంది మరియు కాలేయ కణాలకు మించి అదనపు కణ రకాలను లక్ష్యంగా చేసుకోవడంలో సహాయపడుతుంది, అతను జతచేస్తాడు.
డిస్కవరీ సైన్స్ ఎందుకు ముఖ్యమైనది
డిసెంబర్ 2024లో, హార్వర్డ్ జన్యు శాస్త్రవేత్త గ్యారీ రువ్కున్, PhD, విక్టర్ అంబ్రోస్, PhDతో కలిసి మైక్రోఆర్‌ఎన్‌ఏ మరియు 1990ల ప్రారంభంలో జన్యు నియంత్రణలో దాని పాత్రను ఉమ్మడిగా కనుగొన్నందుకు నోబెల్ బహుమతిని అందుకున్నారు. డాక్టర్ లై ఆ సమయంలో డాక్టర్ రువ్కున్ ల్యాబ్‌లో తన అండర్ గ్రాడ్యుయేట్ థీసిస్ పరిశోధన చేసాడు (జీన్ రెగ్యులేటర్ యొక్క మరొక తరగతిపై) మరియు అతని స్వంత వృత్తిని ప్రారంభించినందుకు అతనికి ఘనత ఇచ్చాడు.
“వాస్తవానికి సైన్స్ ఎలా జరిగిందనే దానిపై నాకు మొదటి నిజమైన బహిర్గతం వచ్చింది మరియు డెవలప్‌మెంటల్ బయాలజీ మరియు చిన్న RNAలలో జీవితకాల ఆసక్తులను పొందాను” అని డాక్టర్ లై చెప్పారు, అతని గురువు యొక్క ఇటీవలి ప్రశంసలు ఉత్సుకతతో నడిచే పరిశోధన యొక్క ప్రాముఖ్యతను నొక్కి చెబుతాయి.
“డా. రువ్కున్ మైక్రోఆర్ఎన్ఏల కోసం వెతకడం ప్రారంభించలేదు,” డాక్టర్ లై చెప్పారు. “డాక్టర్ అంబ్రోస్ లాగా, అతను నెమటోడ్ల అభివృద్ధిని పరిశోధించాడు, ఈ చిన్న పురుగులు నేలలో జీవిస్తాయి. మరియు ఇది జన్యువులను ఎలా నియంత్రించాలో పూర్తిగా కొత్త నమూనాను ఆవిష్కరించడమే కాకుండా, వారు ప్రారంభించిన క్షేత్రం చివరికి ఒక నవల తరగతికి దారితీసింది. మానవ చికిత్సలు.
“క్యాన్సర్ వంటి వ్యాధులను అధ్యయనం చేయడానికి మేము మా పరిశోధనా డాలర్లన్నింటినీ నేరుగా ఎందుకు ఖర్చు చేయడం లేదని ప్రజలు అడిగినప్పుడు, ఫ్రూట్ ఫ్లైస్, ఈస్ట్ మరియు బ్యాక్టీరియా వంటి నమూనా జీవులలోని కణాలు మరియు ప్రక్రియలపై పరిశోధనలకు ఎందుకు నిధులు సమకూరుస్తున్నాము — ఇది ఒక గొప్ప ఉదాహరణ. ఆవిష్కరణ విజ్ఞాన శాస్త్రం అతిపెద్ద పురోగతికి ఎలా ఇంధనం ఇస్తుంది, “అతను కొనసాగిస్తున్నాడు. “మరియు ఈ సంభాషణను చురుకుగా ఉంచడం చాలా క్లిష్టమైనదని నేను భావిస్తున్నాను, సమాజంలో మరియు ప్రభుత్వంలో శాస్త్రీయ పరిశోధనలకు మరియు ఏయే రంగాలలో బహిరంగంగా ఎంత నిధులు సమకూరుస్తుంది అనే విషయంలో ఎంత అనిశ్చితి మరియు అసమ్మతి ఉంది. ఇంజిన్‌ను ఉంచడానికి నిరంతర మద్దతు ఉంటుందని ఆశిస్తున్నాను. బలమైన పునాది పరిశోధన.”
నిధులు మరియు బహిర్గతం
పరిశోధన కోసం నిధులు నేషనల్ ఇన్‌స్టిట్యూట్స్ ఆఫ్ హెల్త్ (R01DK134783, R01-GM083300, P30-CA008748) నుండి మంజూరు చేస్తాయి; హెమటాలజీ పైలట్ గ్రాంట్‌లో కోఆపరేటివ్ సెంటర్స్ ఆఫ్ ఎక్సలెన్స్ (10040500-05S1); మరియు NYSTEM శిక్షణ అవార్డు (C32559GG).
ALAS1/ALAS2 (WO2024148236A1)ని లక్ష్యంగా చేసుకోవడం ద్వారా RNAi థెరపీ యొక్క సామర్థ్యాన్ని పెంపొందించడానికి పరిశోధకులు వారి పద్ధతులపై పేటెంట్ దరఖాస్తును దాఖలు చేశారు.
డా. యసుదా మరియు డెస్నిక్ కూడా తీవ్రమైన హెపాటిక్ పోర్ఫిరియాస్ యొక్క RNAi చికిత్స కోసం పేటెంట్ యొక్క సహ-ఆవిష్కర్తలు. వారు ఫార్మాస్యూటికల్ కన్సల్టింగ్ పనిని కూడా నివేదిస్తారు.
