శాస్త్రవేత్తలు గతంలో ‘అన్డ్రగ్గబుల్’ క్యాన్సర్ లక్ష్యం కోసం రసాయన ప్రోబ్‌లను కనుగొన్నారు

స్క్రిప్స్ రీసెర్చ్ శాస్త్రవేత్తలు భవిష్యత్తులో క్యాన్సర్ చికిత్సలకు మార్గం సుగమం చేసే FOXA1లో కీలకమైన బైండింగ్ సైట్‌ను గుర్తించారు. లో ప్రచురించబడిన బృందం యొక్క ఫలితాలు మాలిక్యులర్ సెల్ అక్టోబరు 15, 2024న, చిన్న మాలిక్యూల్స్‌గా పిలువబడే చిన్న ఔషధాల వంటి రసాయన సమ్మేళనాలు ప్రోటీన్‌తో ఎలా సంకర్షణ చెందుతాయో కూడా మ్యాప్ చేశారు.

పెద్ద ఎత్తున ప్రోటీన్ పరస్పర చర్యలను పరిశీలిస్తున్నప్పుడు, సహ సంబంధిత రచయిత బెంజమిన్ క్రావట్, PhD, జీవశాస్త్రం మరియు రసాయన శాస్త్రంలో నార్టన్ B. గిలులా చైర్ యొక్క ల్యాబ్‌లోని పరిశోధకులు, చిన్న అణువులు వాస్తవానికి, FOXA1తో సంకర్షణ చెందవచ్చని నిర్ధారించారు.

“FOXA1 చారిత్రాత్మకంగా అపరిష్కృతంగా పరిగణించబడింది” అని క్రావట్ చెప్పారు. “చిన్న అణువుల మందులు బంధించగల ఉపరితలాల రకాలు లేవని భావిస్తున్నారు, అందుకే ప్రోటీన్‌ను లక్ష్యంగా చేసుకోవడం చాలా కష్టం.”

కనుగొనబడిన తర్వాత, క్రావాట్ యొక్క ల్యాబ్ మైఖేల్ ఎర్బ్, PhD యొక్క ల్యాబ్‌తో జతకట్టింది, ఆ అణువులు FOXA1 యొక్క విధులను ఎలా ప్రభావితం చేస్తాయో బాగా అర్థం చేసుకుంది.

క్రావట్ మరియు ఎర్బ్ ఇద్దరూ రెండు రకాల యాక్టివిటీ-బేస్డ్ ప్రోటీన్ ప్రొఫైలింగ్ (ABPP)ని ఉపయోగించారు, ఈ టెక్నిక్ క్రావట్ యొక్క ల్యాబ్ ప్రపంచ స్థాయిలో ప్రోటీన్ కార్యకలాపాలను సంగ్రహించడానికి ముందుంది. ద్వంద్వ విధానం ఒక చిన్న అణువు FOAX1తో బంధించగలదో లేదో నిర్ణయించడమే కాకుండా, ఖచ్చితమైన బైండింగ్ సైట్‌ను గుర్తించడానికి కూడా వారిని అనుమతించింది.

ట్రాన్స్‌క్రిప్షన్ కారకాలు అని పిలువబడే ప్రోటీన్‌ల ద్వారా నిర్దిష్ట జన్యువులు ఎలా “ఆన్” మరియు “ఆఫ్” చేయబడతాయి మరియు ఇది క్యాన్సర్‌కు కారణమయ్యే సెల్ స్థితులకు ఎలా దారితీస్తుందనే దానిపై ఎర్బ్ మరియు అతని బృందం ప్రత్యేకించి ఆసక్తిని కలిగి ఉన్నాయి. FOXA1 వంటి ట్రాన్స్‌క్రిప్షన్ కారకాలు DNA యొక్క నిర్దిష్ట ప్రాంతాలకు కట్టుబడి ఉంటాయి మరియు జన్యువు సక్రియం చేయబడిందా (“ఆన్” చేయబడింది) లేదా అణచివేయబడిందా (“ఆఫ్” చేయబడింది) అనేదానిని నియంత్రిస్తుంది. కణాలు ఎలా పనిచేస్తాయి మరియు మార్పులకు ప్రతిస్పందిస్తాయి — హార్మోన్-నడిచే క్యాన్సర్ల విషయంలో, ఇవి తరచుగా పెరగడానికి FOXA1పై ఆధారపడి ఉంటాయి.

“FOXA1 అనేది జన్యు నియంత్రణ యొక్క మాస్టర్ రెగ్యులేటర్, లేదా మేము దానిని వంశ-నిర్వచించే కారకం అని పిలుస్తాము” అని అధ్యయనం యొక్క సహ-సంబంధిత రచయిత మరియు కెమిస్ట్రీ విభాగంలో అసోసియేట్ ప్రొఫెసర్ అయిన ఎర్బ్ చెప్పారు. “మేము FOXA1లో చిన్న అణువులతో బంధించగల ఒక నిర్దిష్ట సైట్‌ను కనుగొన్నాము, ఇది చాలా ముఖ్యమైన ఆవిష్కరణ, ఎందుకంటే FOXA1 వంటి ట్రాన్స్‌క్రిప్షన్ కారకాలు క్యాన్సర్‌కు ఆకర్షణీయమైన లక్ష్యాలు మాత్రమే కాదు, అనేక ఇతర వ్యాధులకు కూడా ఉన్నాయి.”

ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కారకంపై చిన్న మాలిక్యూల్ బైండింగ్ సైట్‌ను కనుగొనడం చాలా అరుదు కాబట్టి, ఆవిష్కరణ ఊహించనిది.

“ఒక సాధారణ సారూప్యత ఏమిటంటే, మందులు లాక్ లోపల కీల వంటి ప్రోటీన్‌లతో బంధిస్తాయి, అయితే చాలా ట్రాన్స్‌క్రిప్షన్ కారకాలు అన్‌లాక్ చేయడానికి బైండింగ్ సైట్‌లను కలిగి ఉండవు అనేది ప్రస్తుత వైఖరి” అని ఎర్బ్ జతచేస్తుంది. “FOXA1లోని బైండింగ్ సైట్ దాచిన తాళం లాంటిది; ఈ రోజు ఉన్న ABPP సాంకేతికత లేకుండా, మనం దానిని ఎలా కనుగొన్నామో ఊహించడం కష్టం.”

మరొక ఆశ్చర్యకరమైన అన్వేషణ: FOXA1 సాధారణంగా జన్యు నియంత్రణను నియంత్రించడానికి DNA స్థావరాల యొక్క విభిన్న శ్రేణితో బంధిస్తుంది – కాని FOXA1 ను చిన్న అణువులకు బంధించడం వలన అది ఇష్టపడే క్రమాలను మార్చింది, ప్రోటీన్ సాధారణంగా కాకుండా వివిధ జన్యువులను లక్ష్యంగా చేసుకోవడానికి అనుమతిస్తుంది.

ఇటువంటి అణువులు క్యాన్సర్‌లో జన్యు నియంత్రణను ఎలా ప్రభావితం చేస్తాయో అర్థం చేసుకోవడానికి ఈ ఆవిష్కరణ భవిష్యత్ పరిశోధకులకు సహాయపడుతుంది. చిన్న అణువులు FOXA1 యొక్క DNA ప్రాధాన్యతలను మార్చినట్లయితే, అవి ఏ జన్యువులను ఆన్ లేదా ఆఫ్ చేశాయో ప్రభావితం చేయగలవు — క్యాన్సర్ పెరుగుదలను ప్రభావితం చేయగలవు.

“జీనోమ్‌లో వ్రాసిన సమాచారాన్ని వివరించే FOXA1 సామర్థ్యాన్ని చిన్న అణువులు ప్రభావితం చేస్తాయని మేము కనుగొన్నాము” అని ఎర్బ్ చెప్పారు.

ఇంకా, FOXA1లోని కొన్ని ఉత్పరివర్తనలు ప్రోటీన్‌కు చిన్న అణువులు జతచేయగల ప్రదేశాలకు దగ్గరగా ఉన్నాయని బృందం నిర్ధారించింది. ఈ ఉత్పరివర్తనలు FOXA1 DNAతో ఎలా సంకర్షణ చెందుతాయో మార్చాయి — చిన్న అణువులు చేసిన విధంగానే.

“క్యాన్సర్-సంబంధిత ఉత్పరివర్తనాల కోసం హాట్‌స్పాట్ చిన్న అణువుల బైండింగ్ ఈవెంట్‌లకు కూడా హాట్‌స్పాట్ అని ఇది సూచిస్తుంది” అని ఎర్బ్ ఎత్తి చూపారు.

వారు మొదట అనుకున్నదానికి విరుద్ధంగా, చిన్న అణువులు తమ స్వంతంగా FOXA1 కు జతచేయలేవని పరిశోధకులు కనుగొన్నారు. బదులుగా, ప్రోటీన్ ఇప్పటికే DNA శ్రేణులకు కట్టుబడి ఉన్నప్పుడు మాత్రమే అవి FOXA1తో బంధించగలవు — అంటే క్యాన్సర్ చికిత్సల కారణంగా చిన్న అణువుల ప్రభావం బహుశా DNAతో FOXA1 యొక్క పరస్పర చర్యలపై ఆధారపడి ఉంటుంది.

ఎదురుచూస్తూ, Erb మరియు Cravatt FOXA1 లిగాండ్‌ల యొక్క ఆప్టిమైజేషన్‌ను దాని పనితీరు మరియు క్యాన్సర్ పెరుగుదలకు వ్యతిరేకులుగా అన్వేషించడానికి అలాగే ABPPని ఉపయోగించి ప్రస్తుతం FOXA1కి మించిన ట్రాన్స్‌క్రిప్షన్ కారకాలపై చిన్న మాలిక్యూల్ బైండింగ్ సైట్‌లను శోధించడానికి ప్లాన్ చేస్తున్నారు.

“ఇప్పుడు మేము FOXA1 ను అధ్యయనం చేయడానికి రసాయన ప్రోబ్‌లను సృష్టించాము, మా పరిశోధన ప్రోటీన్‌ను లక్ష్యంగా చేసుకోగల మందుల అభివృద్ధికి స్ఫూర్తినిస్తుందని మేము ఆశిస్తున్నాము” అని క్రావట్ చెప్పారు.