మిస్టరీ పరిష్కరించబడింది: హంటింగ్టన్’స్ వ్యాధిలో DNA మరమ్మతు జన్యువులు ఎలా ప్రధాన పాత్ర పోషిస్తాయో కొత్త అధ్యయనం వెల్లడిస్తుంది

హంటింగ్టన్’స్ వ్యాధి అనేది సర్వసాధారణమైన వారసత్వంగా వచ్చిన న్యూరోడెజెనరేటివ్ డిజార్డర్లలో ఒకటి, ఇది సాధారణంగా యుక్తవయస్సులో ప్రారంభమవుతుంది మరియు కాలక్రమేణా మరింత దిగజారిపోతుంది. కదలిక నియంత్రణ, మోటారు నైపుణ్య అభ్యాసం, భాష మరియు అభిజ్ఞా పనితీరుకు కారణమైన మెదడు యొక్క నిర్దిష్ట ప్రాంతాలలో రోగులు న్యూరాన్లను కోల్పోవడం ప్రారంభిస్తారు. రోగులు సాధారణంగా 15 నుండి 20 సంవత్సరాల తరువాత నిర్ధారణ అయిన తరువాత లక్షణాలను కాలక్రమేణా తీవ్రమవుతారు. వ్యాధి యొక్క కోర్సును మార్చే చికిత్స లేదా చికిత్స లేదు.

హంటింగ్టన్’స్ వ్యాధికి కారణం మూడు దశాబ్దాల క్రితం కనుగొనబడింది-హంటింగ్టిన్ అనే జన్యువులో “జన్యు నత్తిగా ఉన్న” మ్యుటేషన్‌లో DNA, సైటోసిన్-అడెనిన్-గ్వానైన్ (CAG) యొక్క మూడు అక్షరాలను పునరావృతం చేస్తుంది. ఆరోగ్యకరమైన వ్యక్తులు సాధారణంగా 35 లేదా అంతకంటే తక్కువ CAG రిపీట్స్ కలిగి ఉంటారు, కాని 40 లేదా అంతకంటే ఎక్కువ పునరావృతాల మ్యుటేషన్‌తో వారసత్వంగా వచ్చిన వ్యక్తులు ఈ వ్యాధిని అభివృద్ధి చేస్తారు. ఒక వ్యక్తి వారసత్వంగా ఎంత ఎక్కువ CAG పునరావృతమవుతుందో, అంతకుముందు వ్యాధి ప్రారంభం సంభవిస్తుంది. అయినప్పటికీ, మ్యుటేషన్ ఎలా వ్యాధికి కారణమవుతుంది.

హంటింగ్టన్’స్ వ్యాధిలో దీర్ఘకాల ఎనిగ్మా ఏమిటంటే, శరీరంలోని ప్రతి కణంలో హంటింగ్టిన్ జన్యువు నుండి పొందిన పరివర్తన చెందిన ప్రోటీన్ ఎలా ఉంటుంది, అయితే ఈ వ్యాధి కొన్ని మెదడు ప్రాంతాలలో కొన్ని రకాల న్యూరాన్లను ఎంపిక చేస్తుంది. ఈ రహస్యం హంటింగ్టన్’స్ వ్యాధి మరియు అల్జీమర్స్ వ్యాధి, పార్కిన్సన్ వ్యాధి మరియు అమియోట్రోఫిక్ లాటరల్ స్క్లెరోసిస్ (ALS) తో సహా అనేక ఇతర న్యూరోడెజెనరేటివ్ మెదడు రుగ్మతల మధ్య పంచుకోబడింది, అయినప్పటికీ వివిధ రకాలైన న్యూరాన్లు ప్రతి రుగ్మతలో క్షీణతకు గురవుతాయి. ఈ రహస్యాన్ని పరిష్కరించడం వ్యాధి విధానాలు మరియు చికిత్సలపై అంతర్దృష్టులను కలిగి ఉంటుంది.

ఇటీవల ఒక మానవ జన్యు అధ్యయనం జన్యువులోని డజను DNA ప్రాంతాల గురించి వెలికితీసింది, ఇది హంటింగ్టన్’స్ వ్యాధికి “మాడిఫైయర్స్” ను కలిగి ఉంది, ఇవి DNA వేరియంట్లు, ఇవి కొన్ని సంవత్సరాల వరకు వ్యాధిని వేగవంతం చేయగలవు లేదా ఆలస్యం చేస్తాయి. ఆశ్చర్యకరంగా, ఈ ప్రాంతాలు DNA అసమతుల్యతలను రిపేర్ చేయడంలో బహుళ జన్యువులను కలిగి ఉంటాయి. ఏదేమైనా, హంటింగ్టన్’స్ వ్యాధిలో అసమతుల్యత DNA మరమ్మత్తు మరియు సెలెక్టివ్ న్యూరానల్ దుర్బలత్వం మధ్య యాంత్రిక సంబంధాలు తెలియదు.

జర్నల్ సెల్ లో ప్రచురించబడిన UCLA హెల్త్ మరియు జేన్ మరియు టెర్రీ సెమెల్ ఇన్స్టిట్యూట్ ఫర్ న్యూరోసైన్స్ అండ్ హ్యూమన్ బిహేవియర్ నుండి కొత్త అధ్యయనం, అసమతుల్యత మరమ్మతు జన్యువుల యొక్క ప్రత్యేకమైన ఉపసమితి హంటింగ్టన్’స్ వ్యాధి యొక్క ముఖ్య డ్రైవర్లు మరియు వ్యాధి నిర్దిష్ట రకాల న్యూరాన్లను ఎలా ప్రభావితం చేస్తుంది అని వెల్లడించింది .

“హంటింగ్టన్ వ్యాధి రోగులలో మాడిఫైయర్లు అయిన అదే DNA అసమతుల్యత మరమ్మతు జన్యువులను మేము ప్రదర్శిస్తాము, ఇది ఒక మౌస్ మోడల్‌లోని అత్యంత హాని కలిగించే న్యూరాన్లలో మాత్రమే వేగవంతమైన వ్యాధి ప్రక్రియలను నడపగలదు, ఇది వ్యాధి సమలక్షణాల క్యాస్కేడ్‌కు దారితీస్తుంది” అని ప్రధాన రచయిత డాక్టర్ X చెప్పారు. .

యాంగ్ మరియు సహచరులు హంటింగ్టన్’స్ డిసీజ్ మోడల్ ఎలుకలను 140 CAG రిపీట్స్ (Q140 మోడల్ అని పిలుస్తారు) తో ఉపయోగించారు, ఎందుకంటే మౌస్ మోడల్‌లో వ్యాధి లక్షణాలను గమనించడానికి చాలా కాలం పునరావృతమవుతుంది. ఈ మౌస్ మోడల్‌లో ఆరు అసమతుల్యత మరమ్మతు జన్యువులతో సహా తొమ్మిది హెచ్‌డి రోగి-ఉత్పన్నమైన మాడిఫైయర్ జన్యువులను జన్యుపరంగా మార్చడం ఏదైనా వ్యాధి సమలక్షణాలను మార్చగలదా అని వారు అడిగారు. HD మౌస్ మోడల్‌కు బహిరంగ న్యూరానల్ సెల్ మరణం లేనప్పటికీ, ఎలుక యొక్క చిన్న జీవితకాలం కారణంగా, అవి HD హాని కలిగించే న్యూరాన్లకు అధికంగా ఎంపిక చేసే బహుళ వ్యాధి లాంటి సమలక్షణాలను ప్రదర్శిస్తాయి. అవి స్ట్రియాటల్ న్యూరాన్లలో వేలాది జన్యువుల వ్యక్తీకరణ యొక్క క్రమబద్ధీకరణ మరియు ఉత్పరివర్తన హంటింగ్టిన్ ప్రోటీన్ (కంకర అని పిలుస్తారు) యొక్క సమూహాల చేరడం, ఇవి HD రోగి మెదడుల్లో పాథాలజీ యొక్క లక్షణం. కంకరలు మొదట స్ట్రియాటల్ న్యూరాన్లలో మరియు తరువాత కార్టికల్ న్యూరాన్లలో జరుగుతాయి మరియు అవి కాలక్రమేణా క్రమంగా తీవ్రమవుతాయి, ఇది వ్యాధి యొక్క పురోగతిని అనుకరిస్తుంది. విశేషమేమిటంటే, అసమతుల్యత మరమ్మతు జన్యువుల ఉపసమితి లేని HD ఎలుకలు, ముఖ్యంగా MSH3 మరియు PMS1, ఈ మౌస్ మోడల్‌లోని జన్యు వ్యక్తీకరణ లోటులలో ఎక్కువ భాగం సరిచేస్తాయి. అంతేకాక, అవి మెదడు అంతటా ఉత్పరివర్తనమైన హంటింగ్టిన్ మొత్తం పాథాలజీని పాక్షికంగా లేదా పూర్తిగా నిరోధించాయి.

పరమాణు మరియు రోగలక్షణ ప్రయోజనంతో పాటు, MSH3 ను లక్ష్యంగా చేసుకోవడం లోకోమోటర్ మరియు నడక లోపాలను లక్ష్యంగా చేసుకోవడం, న్యూరానల్ సినాప్టిక్ ప్రోటీన్ స్థాయిలను మెరుగుపరచడం మరియు గ్లియల్ సెల్ ఓవర్ రియాక్టివిటీని తగ్గించగలదని అధ్యయనం చూపిస్తుంది.

“HD ఎలుకలలో ఈ అసమతుల్యత మరమ్మతు జన్యువులను లక్ష్యంగా చేసుకోవడం వల్ల శక్తివంతమైన మరియు నిరంతర ప్రభావాలను చూసి మేము ఆశ్చర్యపోయాము – ఈ ప్రయోజనం ఎలుకలో 20 నెలల వయస్సు వరకు ఉంటుంది, ఇది మానవులలో సుమారు 60 సంవత్సరాలతో పోల్చబడుతుంది” అని యాంగ్ చెప్పారు. “మా అధ్యయనం ఈ జన్యువులు మునుపటి అధ్యయనాలు సూచించినట్లుగా, వ్యాధి మాడిఫైయర్లు మాత్రమే కాదని సూచిస్తుంది, కానీ హంటింగ్టన్’స్ వ్యాధి యొక్క జన్యు డ్రైవర్లు.”

అసమతుల్యత మరమ్మతు జన్యువులు HD లో వ్యాధి ప్రక్రియను ఎలా మార్చగలవు? ఇటీవలి అధ్యయనాలు వయోజన మెదడు కణాలలో, ముఖ్యంగా స్ట్రియాటల్ మీడియం స్పైనీ న్యూరాన్లు (MSN లు) వంటి హాని కలిగించే న్యూరాన్లలో, మరియు ఇటువంటి విస్తరణ జన్యు వ్యక్తీకరణ మార్పులు మరియు న్యూరానల్ సెల్ మరణంతో సంబంధం కలిగి ఉంటుంది. అయినప్పటికీ, మెదడు కణాలలో పునరావృత విస్తరణలో మాడిఫైయర్ జన్యువుల పాత్ర రోగులలో పరీక్షించబడలేదు. మౌస్ మోడళ్లలో, మునుపటి అధ్యయనాలు అసమతుల్యత మరమ్మతు జన్యువులు స్ట్రియాటంలో అధిక స్థాయి అస్థిరతను ఇస్తాయి, ఇది చాలా హాని కలిగించే మెదడు ప్రాంతమైనది, కాని పునరావృతాల యొక్క ఉపసమితి మాత్రమే వారసత్వంగా వచ్చిన యుగ్మ వికల్పానికి మించి విస్తరిస్తుంది.

“MSH3- లేదా PMS1- లోపం ఉన్న HD ఎలుకలలో విస్తరించకుండా CAG రిపీట్స్ యొక్క ఉపసమితిని ఎందుకు ఆపడానికి మేము అస్పష్టంగా ఉన్నాము, అన్ని స్ట్రియాటల్ న్యూరాన్లలో ప్రయోజనానికి దారితీస్తుంది” అని అధ్యయనంలో సహ-మొదటి రచయిత నాన్ వాంగ్ అన్నారు.

వాంగ్ న్యూక్లియై డిఎన్‌ఎను ఎంఎస్‌ఎన్‌ల నుండి మాత్రమే శుద్ధి చేయడానికి ఒక ప్రయోగాన్ని రూపొందించాడు, స్ట్రియాటమ్‌లోని అత్యంత హాని కలిగించే న్యూరాన్లు మరియు ఉత్పరివర్తన హంటింగ్టిన్ కోసం కాగ్ డిఎన్‌ఎ రిపీట్ పరిమాణాలను కొలవాడు. ఆశ్చర్యకరంగా మొత్తం MSN జనాభాకు పునరావృత పరిమాణాలు నెలకు +8.8 పునరావృతాల సరళ రేటుతో పెరుగుతున్నాయని ఆమె కనుగొంది, 220 కంటే ఎక్కువ పునరావృతాలు 12 నెలల వయస్సులో ఉన్నాయి. ఈ పరీక్షలో ఇతర స్ట్రియాటల్ న్యూరానల్ రకాలు లేదా నాన్-న్యూరోనల్ కణాలు చేర్చబడితే, ఎక్కువ పునరావృత్తులు 140 వద్ద ఉన్నాయి. ఆకట్టుగా, MSH3 యొక్క ఒక కాపీని తొలగించడం, MSN లలో CAG విస్తరణ రేటు +2.3 రిపీట్స్/నెలకు తగ్గించబడింది మరియు రెండు కాపీలను తొలగిస్తుంది MSH3 యొక్క, రేటు తప్పనిసరిగా 0.35 రిపీట్స్/నెలకు స్థిరంగా ఉంటుంది.

ముఖ్యముగా, ఉత్పరివర్తన హంటింగ్టిన్ అగ్రిగేషన్‌కు CAG విస్తరణ యొక్క ప్రవేశం 150 కి అవసరమని ఈ పరిశోధనలు వెల్లడిస్తున్నాయి, మరియు జన్యు వ్యక్తీకరణ డైస్రెగ్యులేషన్ కూడా MSN లలో విస్తరించిన CAG పొడవుతో ఎక్కువగా సంబంధం కలిగి ఉంటుంది.

“ఈ గొప్ప ఫలితాలు అసమతుల్యత మరమ్మతు జన్యువుల ఉపసమితి హాని కలిగించే న్యూరాన్లలో వ్యాధిని నడుపుతున్నాయని నిరూపిస్తుంది, ఎందుకంటే అవి ఈ న్యూరాన్లలో CAG రిపీట్ విస్తరణ యొక్క వేగవంతమైన రేటును ఇస్తాయి” అని యాంగ్ చెప్పారు, “మరియు మా అధ్యయనం మాడిఫైయర్ జన్యువులను తగ్గించడానికి సహాయపడే యాంత్రిక లింక్‌లను అందిస్తుంది. రోగులు, అసమతుల్యత మరమ్మతు జన్యు నడిచే పునరావృత విస్తరణ మరియు HD లో సెలెక్టివ్ న్యూరానల్ దుర్బలత్వం. “

అధ్యయనం ముఖ్యమైన చికిత్సా చిక్కులను అందిస్తుంది. మొదట, అధ్యయనం 6 DNA అసమతుల్యత మరమ్మతు జన్యువులను పరీక్షించింది మరియు వాటిలో నాలుగు మాత్రమే బలంగా (MSH3 మరియు PMS1) లేదా మధ్యస్తంగా (MSH2 మరియు MLH1) HD మౌస్ మోడల్‌లో వ్యాధికారక ఉత్పత్తిని సవరించాయి. ఆసక్తికరంగా, ఈ జన్యువులు కలిసి చిన్న అసమతుల్యత మరమ్మతు సముదాయాన్ని ఎన్కోడ్ చేస్తాయి, ఇది ఈస్ట్ నుండి మానవునికి సంరక్షించబడుతుంది, అయితే ఈస్ట్‌లో దాని పనితీరు తెలియదు. అంతేకాకుండా, 6 అసమతుల్యత మరమ్మతు జన్యువులలో 4 మానవులలో క్యాన్సర్‌తో సంబంధం కలిగి ఉన్నప్పటికీ, MSH3 మరియు PMS1 క్యాన్సర్‌తో సంబంధం కలిగి ఉన్నాయని తెలియదు. ఈ అధ్యయనం వయస్సు MSH3 మరియు PMS1 ఎలుకలు గుర్తించదగిన పరమాణు లేదా రోగలక్షణ మార్పులు లేకుండా ఉన్నాయని తేలింది. అందువల్ల, ఈ చిన్న అసమతుల్యత మరమ్మతు సముదాయాన్ని ఎన్కోడింగ్ చేసే జన్యువులను లక్ష్యంగా చేసుకోవడం, MSH3, PMS1 లేదా సంక్లిష్టమైన నిర్మాణం యొక్క వ్యక్తీకరణ స్థాయిలను తగ్గించడం ద్వారా HD లో చికిత్సా విధానం అని అధ్యయనం వెల్లడించింది.

అంతేకాకుండా, ఈ అధ్యయనం ఈ అసమతుల్యత మరమ్మతు జన్యువులను లక్ష్యంగా చేసుకుని బహుళ మెదడు ప్రాంతాలకు ప్రయోజనం చేకూరుస్తుందని చూపిస్తుంది, వీటిలో ప్రారంభ-ప్రారంభ (స్ట్రియాటం) లేదా ఆలస్యంగా ప్రారంభమైన (కార్టెక్స్) పాథాలజీలతో మెదడు ప్రాంతాలు ఉన్నాయి. అందువల్ల, ఈ వ్యాధి యంత్రాంగాన్ని లక్ష్యంగా చేసుకునే చికిత్సలు ప్రారంభంలో ఆలస్యం చేయడంలో లేదా వ్యాధి యొక్క పురోగతిని మందగించడంలో సహాయపడతాయని ఇది సూచిస్తుంది.

అదనంగా, ఈ అధ్యయనం ఒక HD మౌస్ మోడల్, మరియు దాని పరమాణు, రోగలక్షణ మరియు ప్రవర్తనా సమలక్షణాల యొక్క కూటమి CAG పునరావృత విస్తరణ లేదా HD హాని కలిగించే న్యూరాన్ల యొక్క స్థితిస్థాపకత లేదా ఆరోగ్యాన్ని మెరుగుపరిచే HD మాడిఫైయర్ జన్యువులను లక్ష్యంగా చేసుకుని నవల చికిత్సా విధానాలను పరీక్షించడానికి ఒక వేదికగా ఉంటుందని నిరూపిస్తుంది. .

వారసత్వంగా వచ్చిన డైనమిక్ DNA పునరావృత ఉత్పరివర్తనలు 30 నాడీ సంబంధిత రుగ్మతలను ప్రభావితం చేస్తాయి మరియు వాటిలో చాలావరకు అసమతుల్యత మరమ్మత్తు జన్యువులను కూడా కనుగొన్నాయి, ఇవి పునరావృత అస్థిరత లేదా వ్యాధి తీవ్రతను ప్రభావితం చేస్తాయి. యాంత్రిక ఫలితాలు మరియు మోడల్ ప్లాట్‌ఫాం ఈ ఇతర రుగ్మతలకు చికిత్సలను కనుగొనడంలో సహాయపడతాయి.

ఇతర అధ్యయన రచయితలు నాన్ వాంగ్, షాషా జాంగ్, పీటర్ లాంగ్ఫెల్డర్, లాలిని రామనాథన్, ఫుయింగ్ గావో, మేరీ ప్లాసెన్సియా, రేమండ్ వాకా, జియాఫెంగ్ గు, లిన్నా డెంగ్, లియోనార్డో ఇ. UCLA వద్ద; హా వు, యుసిఎల్‌ఎలో బయోలాజికల్ కెమిస్ట్రీ విభాగం నుండి ఎమిలీ మాసిజ్యూస్కీ మరియు జాసన్ ఎర్నెస్ట్; UCLA లోని డేవిడ్ జెఫెన్ స్కూల్ ఆఫ్ మెడిసిన్ వద్ద మానవ జెనెటిక్స్ విభాగం నుండి స్టీవ్ హోర్వత్; .

ఈ పరిశోధనకు CHDI ఫౌండేషన్, ఇంక్ మద్దతు ఇస్తుంది. ఇతర మద్దతులో NINDS/NIH గ్రాంట్ (R01NS113612), వంశపారంపర్య వ్యాధి ఫౌండేషన్ మరియు HD రోగి కుటుంబాల నుండి XW యాంగ్ ల్యాబ్‌కు విరాళాలు ఉన్నాయి.