క్యాన్సర్‌లో DNA సర్కిల్‌ల కోడ్‌ను పగులగొట్టడం: సంభావ్య చికిత్స

పేపర్లు, ఏకకాలంలో ప్రచురించబడతాయి ప్రకృతి నవంబర్ న. 6, దాదాపు 15,000 మానవ క్యాన్సర్లలో ఎక్స్‌ట్రాక్రోమోజోమల్ DNA కోసం ecDNA అని పిలువబడే సర్కిల్‌ల వ్యాప్తి మరియు రోగనిర్ధారణ ప్రభావాన్ని వివరించండి; జన్యుశాస్త్రం యొక్క ప్రాథమిక నియమాన్ని త్రోసిపుచ్చే వారసత్వపు నవల విధానాన్ని హైలైట్ చేయండి; మరియు ఇప్పటికే క్లినికల్ ట్రయల్స్‌లో ఉన్న సర్కిల్‌లను లక్ష్యంగా చేసుకుని క్యాన్సర్ వ్యతిరేక చికిత్సను వివరించండి.

ఈ బృందం, సంయుక్తంగా eDyNAmiC అని పిలుస్తారు, పాథాలజీ ప్రొఫెసర్ పాల్ మిషెల్, MD నేతృత్వంలోని అంతర్జాతీయ నిపుణుల బృందం. 2022లో, మిషెల్ మరియు eDyNAmiC బృందం సర్కిల్‌ల గురించి మరింత తెలుసుకోవడానికి క్యాన్సర్ గ్రాండ్ ఛాలెంజెస్ చొరవ నుండి $25 మిలియన్ల గ్రాంట్‌ను పొందారు. క్యాన్సర్ గ్రాండ్ ఛాలెంజెస్, క్యాన్సర్ రీసెర్చ్ UK మరియు యునైటెడ్ స్టేట్స్‌లోని నేషనల్ క్యాన్సర్ ఇన్స్టిట్యూట్ సహ-స్థాపన చేసిన పరిశోధనా కార్యక్రమం, క్యాన్సర్ యొక్క క్లిష్ట సవాళ్లను స్వీకరించడానికి ఇంటర్ డిసిప్లినరీ, ప్రపంచ స్థాయి పరిశోధనా బృందాల గ్లోబల్ కమ్యూనిటీకి మద్దతు ఇస్తుంది.

“క్యాన్సర్‌ను నడిపించే సాధారణ మరియు దూకుడు మెకానిజం గురించి మేము పూర్తిగా కొత్త అవగాహన మధ్యలో ఉన్నాము” అని ఫోర్టినెట్ ఫౌండర్స్ ప్రొఫెసర్‌షిప్‌ని కలిగి ఉన్న మిషెల్ అన్నారు. “ప్రతి కాగితం మాత్రమే గుర్తించదగినది, మరియు కలిసి తీసుకుంటే క్యాన్సర్ ప్రారంభాన్ని మరియు పరిణామాన్ని మనం ఎలా చూస్తాము అనేదానికి అవి ఒక ప్రధాన ఇన్‌ఫ్లెక్షన్ పాయింట్‌ను సూచిస్తాయి.” మిషెల్ స్టాన్‌ఫోర్డ్ మెడిసిన్ యొక్క సరాఫాన్ ChEM-Hలో ఇన్‌స్టిట్యూట్ స్కాలర్ కూడా.

మిషెల్ ప్రతి మూడు పేపర్‌లకు సహ-సీనియర్ రచయిత; హోవార్డ్ చాంగ్, MD, PhD, డెర్మటాలజీ మరియు జెనెటిక్స్ ప్రొఫెసర్, వర్జీనియా మరియు DK లుడ్విగ్ క్యాన్సర్ రీసెర్చ్ ప్రొఫెసర్ మరియు హోవార్డ్ హ్యూస్ మెడికల్ ఇన్స్టిట్యూట్ పరిశోధకుడు, మూడు పేపర్లలో రెండింటికి సహ-సీనియర్ రచయిత మరియు మూడవదానిపై సహ రచయిత. కాగితం.

ఆ ఫీచర్ చేయబడిన సర్కిల్‌లు, ecDNAలు, చిన్నవి మరియు తరచుగా వాటి వృత్తాకార DNAలో కొన్ని జన్యువులను కలిగి ఉంటాయి. తరచుగా, ఈ జన్యువులు క్యాన్సర్-సంబంధిత జన్యువులను ఆంకోజీన్స్ అని పిలుస్తారు. ఒక క్యాన్సర్ కణం బహుళ ఆంకోజీన్-ఎన్‌కోడింగ్ ecDNAలను కలిగి ఉన్నప్పుడు, అవి సెల్ యొక్క పెరుగుదలను సూపర్‌ఛార్జ్ చేయగలవు మరియు కణ విభజనను నియంత్రించడానికి ఉద్దేశించిన అంతర్గత తనిఖీ కేంద్రాలను తప్పించుకోవడానికి అనుమతిస్తాయి. అభివృద్ధి చెందుతున్న క్యాన్సర్‌కు రోగనిరోధక వ్యవస్థ యొక్క ప్రతిస్పందనను తగ్గించగల ప్రోటీన్‌ల కోసం ecDNA లు కొన్నిసార్లు జన్యువులను ఎన్‌కోడ్ చేస్తాయి — కణితి పెరుగుదలకు మరింత ప్రయోజనం చేకూరుస్తాయి.

గతంలో అనుకున్నదానికంటే ఎక్కువ ప్రాబల్యం

ఇటీవలి వరకు, కేవలం 2% కణితుల్లో అర్ధవంతమైన మొత్తంలో ecDNA ఉందని నమ్ముతారు. కానీ 2017లో, మిషెల్ ల్యాబ్‌లోని పరిశోధనలో చిన్న వృత్తాలు విస్తృతంగా ఉన్నాయని మరియు మానవ క్యాన్సర్లలో కీలక పాత్ర పోషిస్తాయని తేలింది. 2023లో, మిషెల్ మరియు చాంగ్ వారి ఉనికి క్యాన్సర్‌కు ముందు కణాలలో క్యాన్సర్ పరివర్తనను జంప్‌స్టార్ట్ చేస్తుందని చూపించారు.

మూడు పేపర్లలో మొదటిదానిలో, చాంగ్ సహ రచయిత మరియు మిషెల్ సహ-సీనియర్ రచయిత, యునైటెడ్ కింగ్‌డమ్‌లోని పరిశోధకులు దాదాపు 15,000 మంది క్యాన్సర్ రోగులు మరియు 39 కణితి రకాల్లో ecDNA యొక్క ప్రాబల్యాన్ని విశ్లేషించడం ద్వారా మిషెల్ యొక్క 2017 అన్వేషణపై రూపొందించారు. . 17.1% కణితుల్లో ecDNA ఉందని, లక్ష్య చికిత్స లేదా కీమోథెరపీ వంటి సైటోటాక్సిక్ చికిత్సల తర్వాత ecDNA ఎక్కువగా ఉందని మరియు ecDNA ఉనికి మెటాస్టాసిస్ మరియు పేద మొత్తం మనుగడతో ముడిపడి ఉందని వారు కనుగొన్నారు.

వృత్తాలు క్యాన్సర్-డ్రైవింగ్ ఆంకోజీన్‌లు మరియు రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనను మాడ్యులేట్ చేసే జన్యువులను మాత్రమే కలిగి ఉండవచ్చని పరిశోధకులు చూపించారు, కానీ ఇతరులు రెండు లేదా అంతకంటే ఎక్కువ ecDNAలను ఒకదానితో ఒకటి అనుసంధానించడం ద్వారా ఇతర సర్కిల్‌లపై జన్యువుల వ్యక్తీకరణను పెంచే ఎన్‌హాన్సర్‌లు అని పిలువబడే DNA శ్రేణులను మాత్రమే కలిగి ఉంటారని కూడా చూపించారు. .

“ఇది ఒక రకమైన మతవిశ్వాశాల ఆలోచన,” చాంగ్ చెప్పారు. “పెంచే అంశాలతో కూడిన ecDNAలు కణానికి సొంతంగా ఎటువంటి ప్రయోజనాన్ని అందించవు; క్యాన్సర్ కణాల పెరుగుదలను పెంచడానికి అవి ఇతర ecDNAలతో కలిసి పని చేయాలి. సంప్రదాయ లెన్స్ ద్వారా చూస్తే, కేవలం ఎన్‌కోడ్ ఎన్‌కోడ్ చేసే ecDNAలు ఉండవు’ t ఒక సమస్యగా అనిపించవచ్చు, అయితే వివిధ రకాల సర్కిల్‌ల మధ్య జట్టుకృషి మరియు భౌతిక సంబంధం క్యాన్సర్ అభివృద్ధిలో చాలా ముఖ్యమైనది.

“ఈ అధ్యయనం డేటా సేకరణ మరియు విశ్లేషణ యొక్క టూర్ డి ఫోర్స్” అని మిషెల్ చెప్పారు. “ఏ క్యాన్సర్ రోగులు ప్రభావితమయ్యారు మరియు ecDNAలలో ఏయే జన్యువులు లేదా DNA శ్రేణులు కనిపిస్తాయి అనే దాని గురించి మేము క్లిష్టమైన పాఠాలను నేర్చుకున్నాము. క్యాన్సర్‌లు ఎలా ఉద్భవించాయి మరియు వృద్ధి చెందుతాయి అనే దానిపై మాకు ఆధారాలు ఇచ్చే జన్యుపరమైన నేపథ్యాలు మరియు పరస్పర సంతకాలను మేము గుర్తించాము.”

మిషెల్ మరియు చాంగ్ రెండవ పేపర్ యొక్క సహ-సీనియర్ రచయితలు, క్యాన్సర్ కణాలు విభజించబడినప్పుడు ecDNA సర్కిల్‌లు కుమార్తె కణాలుగా ఎలా విభజించబడతాయో అధ్యయనం చేసింది. సాధారణంగా, కణ విభజన సమయంలో ecDNAలు యాదృచ్ఛికంగా వేరు చేయబడతాయి. ఫలితంగా, కొన్ని కొత్త కణాలు అనేక ecDNAలను కలిగి ఉంటాయి, అయితే వాటి సోదరి కణాలు ఏవీ లేవు. పాచికల యొక్క ఈ రకమైన జన్యు రోల్ అసమానతలను పెంచుతుంది, కనీసం కణితిలోని కొన్ని కణాల జనాభా పర్యావరణ లేదా మాదకద్రవ్యాల సవాళ్లను తప్పించుకోవడానికి ecDNAల యొక్క సరైన కలయికను కలిగి ఉంటుంది మరియు ఔషధ నిరోధకత అభివృద్ధికి దోహదం చేస్తుంది.

చాంగ్ మరియు మిషెల్ మరియు వారి సహచరులు ఈ భావన ఇప్పటికీ నిజమని చూపించారు. కానీ, క్రోమోజోమ్‌ల మాదిరిగా కాకుండా, ecDNA ట్రాన్స్‌క్రిప్షన్ — DNA శ్రేణులను RNA సూచనలలోకి కాపీ చేసే ప్రక్రియ — ప్రొటీన్‌లను తయారు చేయడానికి ఉపయోగించే ప్రక్రియ — కణ విభజన సమయంలో నిరాటంకంగా కొనసాగుతుందని వారు కనుగొన్నారు. ఫలితంగా, ecDNAలు కణ విభజన సమయంలో ఒకదానితో ఒకటి అనుసంధానించబడి ఉంటాయి మరియు కుమార్తె కణాలకు బహుళ-వృత్తాకార యూనిట్‌లుగా విడిపోతాయి.

బఠానీలపై కొత్త టేక్

“ఇది DNA శ్రేణుల ద్వారా భౌతికంగా అనుసంధానించబడని జన్యువుల స్వతంత్ర కలగలుపు గ్రెగర్ మెండెల్ నియమాన్ని మెరుగుపరుస్తుంది,” అని మిషెల్ 1860 లలో బఠానీ మొక్కలపై తన అధ్యయనాల సమయంలో లక్షణాలు ఎలా సంక్రమిస్తాయో మొదట వివరించిన జీవశాస్త్రవేత్త మరియు అగస్టినియన్ ఫ్రైర్‌ను సూచిస్తూ చెప్పారు. “ఇది నిజంగా అద్భుతమైనది మరియు అపారమైన ఆశ్చర్యం.”

“ప్రతి రకం సర్కిల్‌ల విభజన నిజంగా యాదృచ్ఛికంగా ఉంటే ecDNA సర్కిల్‌ల యొక్క ప్రయోజనకరమైన కలయికలను పదేపదే వారసత్వంగా పొందే కుమార్తె కణాలు చాలా అరుదుగా ఉండాలి” అని చాంగ్ చెప్పారు. “కానీ ఈ అధ్యయనంలో మనం ఊహించిన దానికంటే చాలా ఎక్కువ ‘జాక్‌పాట్ ఈవెంట్‌లను’ చూస్తున్నామని చూపించింది. ఇది పేకాటలో మంచి చేతిని పొందడం లాంటిది. క్యాన్సర్ కణాలకు ఆ మంచి చేతిని అందించడం వల్ల భారీ ప్రయోజనం ఉంటుంది. ఇప్పుడు మనకు అర్థమైంది. ఇది ఎలా జరుగుతుంది.”

ఈ జాక్‌పాట్ సంఘటనలు క్యాన్సర్ కణాలలో బలహీనతను హైలైట్ చేస్తాయి. ట్రాన్స్క్రిప్షన్ మరియు రెప్లికేషన్ మధ్య అంతర్గత ఉద్రిక్తత ఉందని చాంగ్ మరియు మిషెల్ మరియు eDyNAmiC బృందం గ్రహించారు, వీటిలో ప్రతి ఒక్కటి DNA స్ట్రాండ్ వెంట ట్రండిల్ చేసే ప్రోటీన్ యంత్రాల ద్వారా నిర్వహించబడతాయి. ట్రాన్స్క్రిప్షన్ మరియు రెప్లికేషన్ యంత్రాలు ఢీకొన్నప్పుడు, ప్రక్రియ నిలిచిపోతుంది మరియు సంఘర్షణ పరిష్కరించబడే వరకు సెల్ విభజనను పాజ్ చేయడానికి సెల్ అంతర్గత తనిఖీ కేంద్రాలను సక్రియం చేస్తుంది.

చాంగ్ మరియు మిషెల్ సహ-సీనియర్ రచయితలు అయిన మూడవ పేపర్, CHK1 అని పిలువబడే ముఖ్యమైన చెక్‌పాయింట్ ప్రోటీన్ యొక్క కార్యాచరణను నిరోధించడం వల్ల ప్రయోగశాలలో పెరిగిన ecDNA- కలిగిన కణితి కణాల మరణానికి కారణమవుతుందని మరియు గ్యాస్ట్రిక్ ట్యూమర్‌తో ఎలుకలలో కణితి తిరోగమనానికి కారణమవుతుందని నివేదించింది. DNA సర్కిల్‌ల ద్వారా ఆజ్యం పోసింది.

“ఇది ఈ క్యాన్సర్ కణాలపై పట్టికను మారుస్తుంది” అని చాంగ్ చెప్పారు. “వారు ఈ అదనపు లిప్యంతరీకరణకు బానిసలు; వారు తమను తాము ఆపుకోలేరు. మేము దీనిని వారి మరణానికి దారితీసే దుర్బలత్వంగా మార్చాము.”

ప్రస్తుతం ట్రయల్స్‌లో ఉన్నాయి

ECDNAలలో అనేక రకాల ఆంకోజీన్‌లను కలిగి ఉన్న కొన్ని రకాల క్యాన్సర్‌లతో బాధపడుతున్న వ్యక్తుల కోసం CHK1 నిరోధకం ఇప్పుడు ప్రారంభ దశ క్లినికల్ ట్రయల్స్‌లో ఉందని ఫలితాలు తగినంతగా ఆశాజనకంగా ఉన్నాయి.

“ఈ పత్రాలు అనేక విభిన్న ప్రయోగశాలల నుండి పరిశోధకులు ఉమ్మడి లక్ష్యంతో కలిసి వచ్చినప్పుడు ఏమి జరుగుతుందో సూచిస్తాయి” అని మిషెల్ చెప్పారు. “సైన్స్ అనేది ఒక సామాజిక ప్రయత్నం మరియు కలిసి, విభిన్న మూలాల నుండి డేటాను కలిపే అనేక మార్గాల ద్వారా, ఈ పరిశోధనలు నిజమైనవి మరియు ముఖ్యమైనవి అని మేము చూపించాము. మేము ecDNAల జీవశాస్త్రాన్ని అన్వేషించడం కొనసాగించబోతున్నాము మరియు ఆ జ్ఞానాన్ని ప్రయోజనం కోసం ఉపయోగించబోతున్నాము. రోగులు మరియు వారి కుటుంబాలు.”

యూనివర్సిటీ కాలేజ్ లండన్ క్యాన్సర్ ఇన్‌స్టిట్యూట్‌లోని క్యాన్సర్ రీసెర్చ్ UK లంగ్ క్యాన్సర్ సెంటర్ ఆఫ్ ఎక్సలెన్స్‌లో క్యాన్సర్ జెనోమిక్స్ మరియు మెటాస్టాసిస్ ప్రొఫెసర్ మిషెల్, మరియం జమాల్-హంజానీ, MD, PhD మరియు ఫ్రాన్సిస్ క్రిక్ ఇన్‌స్టిట్యూట్‌లో డిప్యూటీ క్లినికల్ డైరెక్టర్ చార్లెస్ స్వాంటన్, PhD ఉన్నారు. దాదాపు 15,000 మంది క్యాన్సర్ రోగులలో ecDNA యొక్క ప్రాబల్యం మరియు ప్రభావంపై పేపర్ యొక్క సహ-సీనియర్ రచయితలు; ఫ్రాన్సిస్ క్రిక్ ఇన్స్టిట్యూట్ యొక్క క్లినికల్ రీసెర్చ్ ఫెలో క్రిస్ బెయిలీ, PhD మరియు సీనియర్ బయోఇన్ఫర్మేటిక్స్ శాస్త్రవేత్త ఓరియోల్ పిచ్, MD, PhD సహ-ప్రధాన రచయితలు. జమాల్-హంజానీ UCL హాస్పిటల్స్ NHS ట్రస్ట్‌తో ట్రాన్స్లేషనల్ లంగ్ ఆంకాలజీలో గౌరవ వైద్య ఆంకాలజీ కన్సల్టెంట్ కూడా.

మిషెల్ మరియు చాంగ్ ecDNA యొక్క వారసత్వ విధానాలను వివరించే కాగితం యొక్క సహ-సీనియర్ రచయితలు; గ్రాడ్యుయేట్ విద్యార్థి కింగ్ హంగ్; పోస్ట్ డాక్టోరల్ పండితుడు మాథ్యూ జోన్స్, PhD; పోస్ట్ డాక్టోరల్ పండితుడు ఐవీ Tsz-Lo వాంగ్, PhD; మరియు గ్రాడ్యుయేట్ విద్యార్థి ఎల్లిస్ కర్టిస్ ఈ అధ్యయనానికి ప్రధాన రచయితలు.

మిషెల్, చాంగ్ మరియు క్రిస్టియన్ హాస్సిగ్, PhD, బౌండ్‌లెస్ బయో యొక్క చీఫ్ సైంటిఫిక్ ఆఫీసర్, క్యాన్సర్ కణాలలో ecDNA లను లక్ష్యంగా చేసుకుని కొత్త చికిత్సా విధానాన్ని వివరిస్తూ పేపర్ యొక్క సీనియర్ రచయితలు. పోస్ట్‌డాక్టోరల్ పండితుడు జున్ టాంగ్, PhD; పాథాలజీ బోధకుడు నటాషా వీజర్, MD; మరియు పోస్ట్‌డాక్టోరల్ పండితుడు గైపింగ్ వాంగ్, PhD, అధ్యయనానికి ప్రధాన రచయితలు.

మిషెల్ మరియు చాంగ్ బౌండ్‌లెస్ బయో యొక్క శాస్త్రీయ సహ-వ్యవస్థాపకులు, శాన్ డియాగో-ఆధారిత ఆంకాలజీ సంస్థ ecDNA జీవశాస్త్రం ఆధారంగా క్యాన్సర్ చికిత్సా విధానాలను అభివృద్ధి చేస్తోంది. బౌండ్‌లెస్ బయో అనేది స్థానికంగా అభివృద్ధి చెందిన లేదా ఆంకోజీన్ యాంప్లిఫికేషన్‌లతో మెటాస్టాటిక్ ఘన కణితులతో ఉన్న వ్యక్తులలో CHK1 యొక్క నిరోధకం యొక్క దశ 1/2 అధ్యయనానికి స్పాన్సర్.

క్యాన్సర్ గ్రాండ్ ఛాలెంజెస్ టీమ్ ద్వారా eDyNAmiCకి క్యాన్సర్ రీసెర్చ్ UK మరియు నేషనల్ క్యాన్సర్ ఇన్‌స్టిట్యూట్ నిధులు సమకూరుస్తున్నాయి, క్యాన్సర్ రీసెర్చ్ UKకి ఎమర్సన్ కలెక్టివ్ మరియు ది కామిని మరియు విండీ బంగా ఫ్యామిలీ ట్రస్ట్ నుండి ఉదారమైన మద్దతు ఉంది.