తీవ్రమైన పరిశోధనలు ఉన్నప్పటికీ, గ్లియోబ్లాస్టోమా మెదడు క్యాన్సర్‌లో అత్యంత ప్రాణాంతకమైన రకాల్లో ఒకటిగా మిగిలిపోయింది. Temozolomide (TMZ) దాని చికిత్సలో ముందు వరుస ఔషధంగా ఉపయోగించబడుతుంది. TMZ మెదడులోకి ప్రభావవంతంగా చొచ్చుకుపోయి కణితులను లక్ష్యంగా చేసుకుంటే, దాని విజయం ఔషధం వల్ల కలిగే DNA నష్టాన్ని సరిచేయడానికి ప్రయత్నించే కణితి కణాలపై ఆధారపడి ఉంటుంది. దురదృష్టవశాత్తు, గ్లియోబ్లాస్టోమాస్ తరచుగా వివిధ DNA మరమ్మత్తు మార్గాలను నిష్క్రియం చేయడం ద్వారా చికిత్స నుండి తప్పించుకుంటాయి, వాటిని TMZకి నిరోధకతను కలిగిస్తుంది మరియు దాని ప్రభావాన్ని పరిమితం చేస్తుంది. ఈ ఔషధ-నిరోధక క్యాన్సర్ కణాలలో, DNA పరివర్తన చెందుతుంది కానీ కణాల మరణానికి దారితీయదు.
ఉల్సాన్ నేషనల్ ఇన్‌స్టిట్యూట్ ఆఫ్ సైన్స్ అండ్ టెక్నాలజీ (UNIST)కి చెందిన బయోఇన్ఫర్మేటిక్స్ బృందంతో కలిసి దక్షిణ కొరియాలోని ఉల్సాన్‌లోని ఇన్‌స్టిట్యూట్ ఫర్ బేసిక్ సైన్స్ (IBS)లోని సెంటర్ ఫర్ జెనోమిక్ ఇంటెగ్రిటీ పరిశోధకులు దీని వెనుక ఉన్న మెకానిజమ్‌లపై క్లిష్టమైన అంతర్దృష్టులను కనుగొన్నారు. TMZ నిరోధకత. వారి పని ఈ వినాశకరమైన క్యాన్సర్‌కు వ్యతిరేకంగా మరింత ప్రభావవంతమైన చికిత్సలకు మార్గం సుగమం చేస్తుంది.
TMZ ఎలా పనిచేస్తుందో అర్థం చేసుకోవడం — మరియు విఫలమవుతుంది
TMZ DNA డ్యామేజ్‌ని పరిచయం చేయడం ద్వారా పనిచేస్తుంది, ప్రత్యేకంగా ఒక మార్పు అని పిలుస్తారు ఓ6-మిథైల్ గ్వానైన్ (ఓ6-meG), ఇది 6వ స్థానంలో ఆక్సిజన్‌కు జోడించబడిన మిథైల్ సమూహంతో సవరించబడిన DNA బేస్ గ్వానైన్. సాధారణంగా, సెల్ యొక్క అసమతుల్యత మరమ్మత్తు (MMR) వ్యవస్థ నష్టాన్ని సరిచేయడానికి ప్రయత్నిస్తుంది, అయితే ఓ6-meG, పరివర్తన చెందిన బేస్ జత సైటోసిన్ వలె థైమిన్‌తో సమర్ధవంతంగా జత చేయగలదు. ఇది మరమ్మత్తు ప్రక్రియ విఫలమయ్యేలా చేస్తుంది, విఫలమైన మరమ్మత్తు ప్రయత్నాల యొక్క దుర్మార్గపు చక్రాన్ని సృష్టిస్తుంది, ఇది చివరికి కణితి కణాలను చంపుతుంది. అయినప్పటికీ, MMR మార్గం నిలిపివేయబడితే, O6-meG ఇకపై ఈ విష చక్రాన్ని ప్రేరేపించదు. బదులుగా, ఇది కణాలను చంపకుండా భారీ సంఖ్యలో సైటోసిన్-టు-థైమిన్ ఉత్పరివర్తనాలకు దారితీస్తుంది. లోపభూయిష్ట MMR ఉన్న కణితి TMZకి 100 రెట్లు ఎక్కువ నిరోధకతను కలిగి ఉంటుంది.
TMZ యొక్క అధిక మోతాదును అందించడం ద్వారా ఇప్పటికీ ఈ నిరోధక కణితులను చంపడం సాధ్యమవుతుంది. ఈ అధిక సాంద్రతలలో, TMZ మరొక మిథైలేటెడ్ బేస్, 3-మిథైల్ అడెనిన్ (3-meA) ను ఉత్పత్తి చేస్తుంది, ఇది క్యాన్సర్ కణాలలో DNA సంశ్లేషణను అడ్డుకుంటుంది. ఈ బేస్ బేస్ ఎక్సిషన్ రిపేర్ (BER) అని పిలువబడే వేరే DNA మరమ్మత్తు మార్గం ద్వారా మరమ్మత్తు చేయబడింది. MPG అని పిలువబడే BER మార్గంలోని మొదటి ఎంజైమ్, మొత్తం న్యూక్లియోటైడ్‌ను కాకుండా దాని మూల భాగాన్ని మాత్రమే ఎక్సైజ్ చేస్తుంది, ఇది APE1 అని పిలువబడే మరొక ఎంజైమ్ ద్వారా సింగిల్-స్ట్రాండ్ DNA బ్రేక్‌గా మార్చబడుతుంది, ఇది ఒక అబాసిక్ సైట్‌ను సృష్టిస్తుంది మరియు అంతరం అప్పుడు ఉంటుంది. నిండి మరియు సీలు. అయినప్పటికీ, APE1 నిరోధించబడితే, MMR మార్గం క్రియారహితంగా ఉన్నప్పటికీ, గ్లియోబ్లాస్టోమా కణాలు TMZకి అత్యంత సున్నితంగా మారతాయి. అందువలన, APE1 కణితి కెమోరెసిస్టెన్స్ యొక్క అకిలెస్ మడమను (అంటే, అత్యంత హాని కలిగించే ప్రదేశం) సూచిస్తుంది.
ఉత్పరివర్తనలు మరియు వృద్ధాప్యానికి దాని సంబంధంపై ఆశ్చర్యకరమైన అంతర్దృష్టి
ఆశ్చర్యకరంగా, IBS పరిశోధకులు MPG ఎంజైమ్ నిష్క్రియం చేయబడితే మరియు BER ప్రారంభించబడకపోతే, కణాలు TMZకి నిరోధకతను కలిగి ఉన్నాయని కనుగొన్నారు. ఎందుకంటే, నిరోధించే DNA అవశేషాల స్థానంలో అడెనిన్‌ను చొప్పించగల ప్రత్యేకమైన పాలిమరేస్ సహాయంతో రెప్లికేషన్ బ్లాక్‌ను అధిగమించవచ్చు. మొత్తం జీనోమ్ సీక్వెన్సింగ్‌ని ఉపయోగించి, IBS/UNIST బృందం రెప్లికేషన్ బ్లాక్ ఏర్పడిన ప్రదేశాన్ని గుర్తించే పరస్పర “మచ్చ”ని గుర్తించగలదు.
DNA రెప్లికేషన్‌ను 3-meA లేదా ఏదైనా ఇతర రెప్లికేషన్-బ్లాకింగ్ లెసియన్ నిరోధించినప్పుడు రక్షించడానికి వచ్చే ప్రత్యేకమైన DNA పాలిమరేసెస్‌లను సముచితంగా ట్రాన్స్‌లేషన్ సింథసిస్ (TLS) పాలిమరేసెస్ అంటారు. అవి ప్రధాన రెప్లికేటివ్ ఎంజైమ్‌ల నుండి విభిన్నంగా ఉంటాయి, ఇవి DNAలో ఎక్కువ భాగాన్ని సంశ్లేషణ చేస్తాయి, అవి తక్కువ ఖచ్చితమైనవి మరియు సరిపోలని న్యూక్లియోటైడ్‌లను చొప్పించగలవు, ఇది వాటిని గాయాన్ని దాటవేయడానికి అనుమతిస్తుంది. అయినప్పటికీ, ఈ ప్రత్యేక లక్షణం అవాంఛనీయ పరిణామాలను కలిగి ఉంటుంది: TLS పాలిమరేసెస్ ప్రతిరూపణ మార్గంలో రోడ్‌బ్లాక్‌లను దాటవేయడమే కాకుండా, అవి లోపాలను కూడా పరిచయం చేస్తాయి. కణం ఎంత తరచుగా TLS పాలిమరేస్‌లను ఉపయోగించాలి, జన్యువులో మరింత పరస్పర “మచ్చలు” పేరుకుపోతాయి.
పాలీమరేస్ జీటా అని పిలవబడే ఒక నిర్దిష్ట TLS పాలిమరేస్, ఇతర వాటి కంటే చాలా తరచుగా నిలిచిపోయిన రెప్లికేషన్ ఫోర్క్‌లను రక్షించడానికి పిలువబడుతుంది. ఇది దాని స్వంత “మ్యుటేషనల్ సిగ్నేచర్”ని కలిగి ఉంది, అది పాలీమరేస్ జీటా సక్రియంగా ఉన్న ప్రతిచోటా జన్యువులో చెక్కబడి ఉంటుంది. TMZ-చికిత్స చేసిన కణాలలో పాలిమరేస్ జీటా పరస్పర నేపథ్యాన్ని పెంచుతుందని IBS పరిశోధకులు కనుగొన్నారు.
ముఖ్యముగా, TMZ చికిత్సను అనుసరించి పరస్పర భారానికి దోహదం చేయడమే కాకుండా, చికిత్స చేయని కణాలలో మ్యుటేషన్ చేరడానికి కారణమైన ప్రధాన అపరాధి పాలిమరేస్ జీటా అని ఈ అధ్యయనంలో కనుగొనబడింది. జీవుల వయస్సులో, వాటి కణాలు ఉత్పరివర్తనాలను కూడబెట్టుకుంటాయి. మ్యుటేషన్ సంచితం రేటు మరియు జీవి యొక్క జీవితకాలం మధ్య అద్భుతమైన సహసంబంధం ఉంది, ఉదా, స్వల్పకాలం జీవించే మౌస్ దీర్ఘకాలం జీవించే మానవుడి కంటే వేగంగా ఉత్పరివర్తనాలను సంచితం చేస్తుంది. పాలిమరేస్ జీటా వదిలిపెట్టిన మ్యుటేషన్ నమూనాలు వృద్ధాప్య క్షీరదాలలో కనిపించే పరస్పర నమూనాలలో ఒకదానిని పోలి ఉంటాయి. ఈ ఊహించని అన్వేషణ వృద్ధాప్యం యొక్క సంభావ్య విధానాలలో ఒకదానిపై వెలుగునిస్తుంది.
ఫార్వర్డ్ మార్గాన్ని చార్ట్ చేయడం
TMZ చికిత్సలో జీవించడానికి ఏ జన్యువులు అవసరమో అధ్యయనం చేయడానికి IBS పరిశోధకులు DNA మరమ్మతు మార్పుచెందగలవారి సమగ్ర సేకరణను ఉపయోగించారు. వారు డజన్ల కొద్దీ సెల్ లైన్ల యొక్క TMZ సున్నితత్వాన్ని విశ్లేషించారు, ప్రతి ఒక్కటి DNA మరమ్మత్తు జన్యువు నిష్క్రియం చేయబడింది. DNA మరమ్మత్తు మార్గం నిష్క్రియం చేయడం, TMZ చికిత్స మరియు వాటి కలయిక ద్వారా ఏ ఉత్పరివర్తనలు సంభవించాయో తెలుసుకోవడానికి వారు 400 కంటే ఎక్కువ చికిత్స మరియు చికిత్స చేయని కణాల జన్యువులను క్రమం చేశారు.
ఉత్పరివర్తనాల యొక్క బయోఇన్ఫర్మేటిక్స్ విశ్లేషణ “మ్యుటేషనల్ సిగ్నేచర్స్” అని పిలవబడుతుంది, ఇది రసాయన పదార్ధాలు, వికిరణం మరియు DNA మరమ్మత్తు జన్యువుల క్రియారహితం వలన సంభవించవచ్చు, ఇది క్యాన్సర్‌లో తరచుగా సంభవిస్తుంది. కంప్యూటర్ ప్రోగ్రామ్‌లు జన్యువులో కనిపించే అన్ని ఉత్పరివర్తనాలను విశ్లేషిస్తాయి మరియు న్యూక్లియోటైడ్ ప్రత్యామ్నాయాల యొక్క ఎడమ మరియు కుడి వైపున ఉన్న న్యూక్లియోటైడ్‌ల ఆధారంగా ప్రధానంగా పరస్పర నమూనాలను సంగ్రహిస్తాయి.
ఈ అధ్యయనం సాధారణ మరియు MMR లోపభూయిష్ట జన్యు నేపథ్యాలలో నాకౌట్‌ల సేకరణను ఉపయోగించి మరియు మొత్తం జీనోమ్ సీక్వెన్సింగ్‌తో సెల్ మనుగడ పరీక్షలను కలపడం ద్వారా సమగ్ర విధానాన్ని ఉపయోగించిన మొదటిది. ఈ పరిశోధనలో, ఔషధ నిరోధకతకు అంతర్లీనంగా ఉన్న DNA మరమ్మత్తు మార్గాలు అనవసరంగా ఉన్నాయని స్పష్టమైంది, అనగా, ఒక మార్గం నిష్క్రియం అయినప్పుడు, మరొకటి బ్యాకప్‌గా ఉపయోగపడుతుంది. ఈ రిడెండెన్సీని బహిర్గతం చేయడానికి, ఉల్లిపాయ తొక్కలా కాకుండా, వివిధ మార్గాలను వరుసగా నిష్క్రియం చేస్తూ, బహుళ నాకౌట్‌లను రూపొందించడం అవసరం. సెల్ దాని DNA మరమ్మత్తు రక్షణను తొలగించినప్పుడు, పొరల వారీగా, జన్యుసంబంధమైన పరస్పర సంతకాలు మారుతాయి, ఔషధానికి ప్రతిస్పందనగా ఏ యంత్రాంగాలు సక్రియం చేయబడతాయో ప్రతిబింబిస్తుంది.
కనుగొన్న వాటిలో ఒకటి, కొన్ని జన్యువుల నిష్క్రియం, ఉదా, FANCD2, MMR-సమర్థ కణాలను TMZకి మరింత సున్నితం చేస్తుంది కానీ MMR-లోపం గల కణాల నిరోధకతను ప్రభావితం చేయదు. దీనికి విరుద్ధంగా, BERలో చేరి ఉన్న జన్యువుల నాకౌట్ వంటివి APE1 మరియు XRCC1MMR-లోపం ఉన్న కణాలను సున్నితం చేస్తుంది కానీ MMR- నైపుణ్యం కలిగిన వాటిపై చాలా తక్కువ ప్రభావాన్ని చూపుతుంది. DNA రిపేర్ ప్రోటీన్ ఇన్హిబిటర్‌లతో TMZ నిరోధకతను ఎదుర్కోవడానికి మార్గాన్ని వివరించడం ఈ అధ్యయనం సాధ్యం చేస్తుంది. ఉదాహరణకు, MPGని స్వయంగా నిరోధించే పదార్థాలు TMZ ప్రభావాన్ని మరింత శక్తివంతం చేసే అవకాశం లేదు.
మరొక వైపు, APE1 యొక్క నిరోధం TMZ ప్రతిఘటన యొక్క నిర్మాణాన్ని ఎదుర్కోవడానికి చాలా ఆశాజనకమైన విధానంగా కనిపిస్తుంది. APE1ని లక్ష్యంగా చేసుకున్న మందులు అభివృద్ధి చేయబడుతున్నాయి కాబట్టి, TMZతో సినర్జిస్టిక్ ప్రభావాల కోసం వాటిని పరీక్షించడం చాలా ముఖ్యం. మరొక సంభావ్య ఆశాజనక విధానం APE1 మరియు TLS నిరోధకాల కలయిక. IBS/UNIST పరిశోధకులు ఇప్పుడు TMZ నిరోధకతకు సంబంధించిన TLS పాలిమరేస్‌లను గుర్తించడంపై దృష్టి పెట్టాలని ప్లాన్ చేస్తున్నారు.
IBS/UNIST బృందం యొక్క ఫలితాలు గ్లియోబ్లాస్టోమా నిరోధకతను అర్థం చేసుకోవడంలో ఒక ముఖ్యమైన ముందడుగును సూచిస్తాయి మరియు కొత్త, మరింత ప్రభావవంతమైన చికిత్సల కోసం ఆశను అందిస్తాయి. పరిశోధకులు కణితి రక్షణ యొక్క క్లిష్టమైన పొరలను అన్వేషించడం కొనసాగిస్తున్నందున, వారి పని చాలా మొండి పట్టుదలగల క్యాన్సర్‌లను కూడా అధిగమించగల చికిత్సలను అభివృద్ధి చేయడానికి మాకు దగ్గర చేస్తుంది.
