డూండీ విశ్వవిద్యాలయంలోని పరిశోధకులు ఇంకా చాలా వివరంగా వెల్లడించారు ‘ప్రోటీన్ డిగ్రేడర్స్’ అని పిలువబడే అణువుల పనితీరును ఇది గతంలో క్యాన్సర్‌లు మరియు న్యూరోడెజెనరేటివ్ వ్యాధులతో సహా ‘అనవసరమైన’ వ్యాధులుగా పరిగణించబడే వాటిని ఎదుర్కోవడానికి మోహరించవచ్చు.
ప్రొటీన్ డిగ్రేడర్ మాలిక్యూల్స్ డ్రగ్ డిస్కవరీలో ఒక విప్లవాన్ని తెలియజేస్తున్నాయి, ఈ రకమైన 50 కంటే ఎక్కువ మందులు ప్రస్తుతం ఇతర ఎంపికలు లేని వ్యాధులతో బాధపడుతున్న రోగుల కోసం క్లినికల్ ట్రయల్స్‌లో పరీక్షించబడుతున్నాయి.
డూండీ విశ్వవిద్యాలయంలోని సెంటర్ ఫర్ టార్గెటెడ్ ప్రొటీన్ డిగ్రేడేషన్ (CeTPD) అనేది ప్రోటీన్ డిగ్రేడర్‌లు ఎలా పని చేస్తాయి మరియు కొత్త తరం ఔషధాల కోసం వాటిని అత్యంత ప్రభావవంతంగా ఎలా ఉపయోగించవచ్చనే దానిపై పరిశోధన చేయడానికి ప్రపంచంలోని ప్రముఖ కేంద్రాలలో ఒకటి.
ఇప్పుడు పరిశోధకులు ప్రోటీన్ డిగ్రేడర్‌లు ఎలా పని చేస్తారనే దాని గురించి గతంలో కనిపించని స్థాయి వివరాలు మరియు అవగాహనను వెల్లడించారు, ఇది పరమాణు స్థాయిలో వాటిని మరింత లక్ష్యంగా ఉపయోగించడానికి అనుమతిస్తుంది.
పీహెచ్‌డీ విద్యార్థి షార్లెట్ క్రోవ్, CeTPDలోని సీనియర్ పోస్ట్‌డాక్టోరల్ సైంటిస్ట్ డాక్టర్ మార్క్ నకసోన్‌తో కలిసి, క్రియో-ఎలక్ట్రాన్ మైక్రోస్కోపీ (క్రియో-EM) అనే సాంకేతికతను ఉపయోగించారు, ఇది జీవఅణువులు ఒకదానితో ఒకటి ఎలా కదులుతుందో మరియు ఎలా సంకర్షణ చెందుతుందో చూడడానికి శాస్త్రవేత్తలను అనుమతిస్తుంది.
ఇది ఫ్లాష్-ఫ్రీజింగ్ ప్రోటీన్‌ల ద్వారా మరియు ఫోకస్ చేయబడిన ఎలక్ట్రాన్ బీమ్ మరియు అధిక-రిజల్యూషన్ కెమెరాను ఉపయోగించి ప్రోటీన్ యొక్క మిలియన్ల కొద్దీ 2D చిత్రాలను రూపొందించడం ద్వారా పనిచేస్తుంది. అప్పుడు వారు అధునాతన సాఫ్ట్‌వేర్ మరియు కృత్రిమ మేధస్సు (AI) నమూనాలను ఉపయోగించారు, ఇది చర్యలో పనిచేసే డిగ్రేడర్ ఔషధాల యొక్క 3D స్నాప్‌షాట్‌లను రూపొందించడానికి వీలు కల్పించింది.
వారి తాజా పరిశోధన పత్రికలో ప్రచురించబడింది సైన్స్ అడ్వాన్స్‌లు మరియు TPD మరియు ubiquitin మెకానిజమ్స్ రంగంలో పరిశోధనలకు మైలురాయి సహకారం అందించాలని భావిస్తున్నారు.
“మేము ఈ ప్రోటీన్ డిగ్రేడర్‌లు ఎలా పనిచేస్తాయో మరియు (వ్యాధిని కలిగించే ప్రోటీన్‌ను నియమించడానికి) మరియు పరమాణు పరంగా ‘బుల్స్ ఐ’ని ఎలా లక్ష్యంగా చేసుకోగలమో చూడగలిగే వివరమైన స్థాయికి చేరుకున్నాము” అని షార్లెట్ క్రోవ్ చెప్పారు. డూండీ పరిశోధకుల విస్తృత బృందంతో కలిసి పరిశోధన.
“ప్రోటీన్ డిగ్రేడర్ మాలిక్యూల్స్ సంప్రదాయ ఔషధాలు పనిచేసే విధానానికి భిన్నమైన రీతిలో పనిచేస్తాయి. అయితే, పరమాణు స్థాయిలో ఈ ప్రక్రియ ఎలా పనిచేస్తుందనే ఖచ్చితమైన వివరాలు ఇటీవల వరకు అస్పష్టంగానే ఉన్నాయి.
“ప్రోటీన్లు సాధారణంగా కొన్ని నానోమీటర్లు పెద్దవిగా ఉంటాయి, ఇది మీటరులో 1 బిలియన్ వంతు లేదా జుట్టు వెడల్పులో 1 మిలియన్ వంతు. కాబట్టి వాటిని చర్యలో ‘చూడడం’ ఇప్పటి వరకు సాధ్యం కాలేదు.
“మేము ఇప్పుడు ఇవన్నీ ఎలా జరుగుతాయో కదిలే చిత్రాన్ని నిర్మించగలిగాము, అంటే మేము ప్రక్రియను నమ్మశక్యం కాని స్థాయి వివరాలతో మరింత ప్రత్యేకంగా నియంత్రించగలము.”
CeTPD డైరెక్టర్ మరియు టార్గెటెడ్ ప్రోటీన్ డిగ్రేడేషన్ రంగంలో ప్రపంచ నాయకులలో ఒకరైన ప్రొఫెసర్ అలెసియో సియుల్లి ఇలా అన్నారు, “ఇది చాలా ఉత్తేజకరమైన పని మరియు చివరకు కొన్ని వ్యాధులకు చికిత్స చేయగల మరింత సమర్థవంతంగా లక్ష్యంగా ఉన్న మందుల యొక్క అవకాశాన్ని తెరుస్తుంది. ఎదుర్కోవడం చాలా కష్టంగా ఉంది.”
ఇది ఎలా పనిచేస్తుంది
మన కణాలు సరిగ్గా పనిచేయడానికి ప్రోటీన్లు చాలా అవసరం, కానీ అవి సరిగ్గా పని చేయనప్పుడు అవి వ్యాధికి కారణమవుతాయి.
టార్గెటెడ్ ప్రొటీన్ డిగ్రేడేషన్ అనేది వ్యాధిని కలిగించే ప్రోటీన్‌లను నాశనం చేయడానికి మన కణాలలో ప్రోటీన్ రీసైక్లింగ్ సిస్టమ్‌లను దారి మళ్లించడం.
ప్రోటీన్ డిగ్రేడర్‌లు వ్యాధిని కలిగించే ప్రోటీన్‌ను సంగ్రహించడం ద్వారా పని చేస్తాయి మరియు సెల్యులార్ ప్రోటీన్-రీసైక్లింగ్ మెషినరీకి జిగురులా అంటుకునేలా చేస్తాయి, ఇది ప్రోటీన్‌ను నాశనం చేయడానికి గడువు ముగిసినట్లు ట్యాగ్ చేస్తుంది.
ట్యాగ్ అనేది యుబిక్విటిన్ అని పిలువబడే ఒక చిన్న ప్రోటీన్, ఇది బుల్లెట్ వంటి వ్యాధిని కలిగించే ప్రోటీన్‌పై సమర్థవంతంగా కాల్చబడుతుంది. ప్రక్రియ సమర్థవంతంగా పని చేయడానికి, ubiquitin తప్పనిసరిగా లక్ష్య ప్రోటీన్‌పై సరైన మచ్చలను కొట్టాలి, తద్వారా అది సమర్థవంతంగా ట్యాగ్ చేయబడుతుంది. డూండీ బృందం చేసిన కొత్త పని, బుల్లెట్ బుల్స్ ఐకి ఎలా తగులుతుందో చూడడానికి వీలు కల్పిస్తుంది.
డూండీలోని సియుల్లి ల్యాబొరేటరీలో అభివృద్ధి చేయబడిన MZ1 అనే ప్రోటీన్ డిగ్రేడర్ మాలిక్యూల్‌తో పని చేయడం మరియు హై-ఎండ్ మాస్ స్పెక్ట్రోమెట్రీని ఉపయోగించి, వారు లక్ష్య ప్రోటీన్‌పై కీలకమైన ‘ట్యాగ్‌లు’ ఎక్కడ జోడించబడతారో ఖచ్చితంగా గుర్తించగలిగారు.
డిగ్రేడర్ డ్రగ్స్ వ్యాధిని కలిగించే ప్రొటీన్‌లను ఎలా పట్టుకుని ఉంచుతాయో మరియు వాటిని ubiquitin అణువులను (అంటే. ”ubiquitin-atable”) స్వీకరించడానికి మంచి లక్ష్యాలుగా ఎలా ఉంచుతాయో చూపిస్తుంది, ఇది సెల్ లోపల వాటి నాశనానికి దారితీస్తుంది.
ప్రొటీన్ క్షీణత సామర్థ్యం మరియు ఉత్పాదకత అనేది డిగ్రేడర్ అణువు వ్యాధిని కలిగించే ప్రోటీన్‌ను గట్టిగా పట్టుకునే సామర్థ్యంపై ఆధారపడి ఉంటుంది మరియు అది అత్యంత ప్రభావవంతంగా పని చేయగల స్థితిలో ఉంటుంది. ఈ తాజా పరిశోధన ఎద్దుల కన్ను పెయింట్ చేస్తుంది మరియు అణువును ఖచ్చితంగా లక్ష్యంగా చేసుకునేలా స్థిరంగా ఉంచుతుంది.
ప్రొఫెసర్ సియుల్లి ఇది మరియు ఇటీవల ప్రచురించిన ఇతర పత్రాలు విజ్ఞాన శాస్త్రం మరియు ఔషధ ఆవిష్కరణ యొక్క ఉత్తేజకరమైన రంగం యొక్క వేగవంతమైన అభివృద్ధికి దోహదపడుతున్నాయని చెప్పారు.
“వేగంగా విస్తరిస్తున్న ఈ క్షేత్రం మనోహరమైనది మరియు ఈ సెల్యులార్ ప్రొటీన్-రీసైక్లింగ్ మెషినరీ ఎలా పనిచేస్తుందనే దానిపై ఇటీవల బయోకెమిస్ట్‌లు బ్రెండా షుల్మాన్ (మాక్స్-ప్లాంక్ ఇన్‌స్టిట్యూట్ ఆఫ్ బయోకెమిస్ట్రీ) మరియు గ్యారీ క్లీగర్ (యూనివర్శిటీ ఆఫ్ యూనివర్శిటీ ఆఫ్ బయోకెమిస్ట్‌లు) ప్రయోగశాలలు ప్రచురించాయి. నెవాడా, లాస్ వెగాస్).
“మా సామూహిక పని భవిష్యత్తులో కొత్త TPD ఔషధాల అభివృద్ధిని వేగవంతం చేసే అవగాహనలో ముందుకు దూసుకుపోతుంది.”
