Deubiquitinases (DUBs) అనేవి కణాలు ఉపయోగించే ఎంజైమ్‌లు, ఇవి యుబిక్విటిన్ ప్రోటీన్ నుండి తయారు చేయబడిన ప్రోటీన్ మార్పులను ట్రిమ్ చేయడానికి మరియు తద్వారా ప్రోటీన్‌లను నియంత్రిస్తాయి. DUBల పనిచేయకపోవడం క్యాన్సర్ మరియు న్యూరోడెజెనరేటివ్ డిజార్డర్‌లతో సహా వ్యాధులకు దారితీయవచ్చు. USP53 అని పిలువబడే ప్రోటీన్ ఇటీవలి పిల్లలలో వంశపారంపర్య కాలేయ వ్యాధి అయిన ప్రగతిశీల కుటుంబ ఇంట్రాహెపాటిక్ కొలెస్టాసిస్‌తో ముడిపడి ఉంది, అయినప్పటికీ దాని చర్య యొక్క విధానం అస్పష్టంగానే ఉంది. దాని క్రమం దీనిని డ్యూబిక్విటినేస్ కుటుంబంలో భాగం చేసినప్పటికీ, ఉత్ప్రేరక చర్యను గుర్తించే మునుపటి ప్రయత్నం అసంపూర్తిగా ఉంది.
ఇప్పుడు, మాక్స్ ప్లాంక్ ఇన్స్టిట్యూట్ ఆఫ్ మాలిక్యులర్ ఫిజియాలజీలో గ్రూప్ లీడర్, మాల్టే గెర్ష్ నేతృత్వంలోని బృందం, TU డార్ట్‌మండ్ విశ్వవిద్యాలయం మరియు రోటర్‌డామ్‌లోని ఎరాస్మస్ యూనివర్శిటీ మెడికల్ సెంటర్ పరిశోధకులతో కలిసి USP53 మరియు దానికి సంబంధించిన USP54 అనే ఎంజైమ్ చర్యను డీకోడ్ చేసింది. . రెండు ఎంజైమ్‌లు ప్రొటీన్ల నుండి ప్రత్యేకంగా పొడవైన పాలియుబిక్విటిన్ గొలుసులను తొలగిస్తాయని శాస్త్రవేత్తలు వెల్లడించారు. కాలేయ వ్యాధితో సంబంధం ఉన్న USP53 ప్రోటీన్‌లను కూడా వారు గుర్తించారు, తద్వారా అటువంటి వ్యాధులకు లక్ష్య చికిత్సను ఎలా గుర్తించవచ్చో సూచిస్తున్నారు.
కణాలు అధోకరణం, DNA మరమ్మత్తు లేదా తాపజనక ప్రతిస్పందన వంటి నిర్దిష్ట విధుల కోసం ప్రోటీన్‌లను సవరించడానికి ఒక సాధారణ ఉపాయాన్ని అవలంబిస్తాయి: అవి వాటిని ubiquitins అని పిలిచే ఒకటి లేదా అంతకంటే ఎక్కువ చిన్న ప్రోటీన్‌లతో ట్యాగ్ చేస్తాయి. దీనికి విరుద్ధంగా, కణాలు వాటిని కూడా తొలగించగలవు: “మా పరిశోధన ఆ ట్యాగ్‌లను తొలగించే ప్రోటీన్‌లపై దృష్టి పెడుతుంది, దీనిని డ్యూబిక్విటినాసెస్ అని పిలుస్తారు” అని ప్రచురణ యొక్క మొదటి రచయితలలో ఒకరైన కై గాలంట్ చెప్పారు. మానవులలో దాదాపు 100 DUBలు ఉన్నాయి, ubiquitin-specific proteases (USP) అతిపెద్ద కుటుంబం. ఇప్పటివరకు, శాస్త్రవేత్తలు USP53 మరియు USP54లను “క్రియారహితం” అని పిలిచారు, ఎందుకంటే అవి యుబిక్విటిన్ పట్ల తక్కువ ఉత్ప్రేరక చర్యను చూపించాయి. “అయినప్పటికీ, USP53 జన్యువులోని ఉత్పరివర్తనలు పీడియాట్రిక్ కొలెస్టాసిస్‌తో సంబంధం కలిగి ఉన్నాయి, ఇది వాటిని పరిశోధించడానికి మమ్మల్ని ప్రోత్సహించింది” అని గాలంట్ జతచేస్తుంది.
యంత్రాంగాన్ని విడదీయడం
MPI శాస్త్రవేత్తలు USP53 మరియు USP54లను వేర్వేరు పాలీయుబిక్విటిన్ గొలుసులపై పరీక్షించారు మరియు వాటి కార్యాచరణ పొడవైన వాటిపై స్పష్టంగా కనిపించింది: వారు ప్రత్యేకంగా K63-లింక్డ్ అని పిలువబడే పాలియుబిక్విటిన్ గొలుసులను విడదీశారు, ఇది యుబిక్విటిన్ గొలుసుల యొక్క ఎనిమిది రుచులలో ఒకటి. “ఇది ఆశ్చర్యకరంగా ఉంది, ఎందుకంటే ఇతర మానవ USP ఎంజైమ్ నిర్దిష్ట అనుసంధానానికి అటువంటి ప్రాధాన్యతను చూపలేదు” అని ప్రాజెక్ట్‌ను ప్రారంభించిన మరియు ప్రచురణ యొక్క మొదటి రచయిత అయిన కిమ్ వెండ్రిచ్ చెప్పారు. USP53 మరియు USP54 వేర్వేరు ట్రిమ్మింగ్ టెక్నిక్‌లను కలిగి ఉన్నాయని ఆమె పని వెల్లడించింది: USP53 పూర్తి K63-లింక్డ్ చైన్‌లను సబ్‌స్ట్రేట్ ప్రోటీన్ల నుండి దూరంగా ఉంచుతుంది, USP54 వాటిని తగ్గిస్తుంది. రెండు డ్యూబిక్విటినేస్‌లు సాధారణ S1 సైట్‌లకు అదనంగా S2 ఉత్ప్రేరక డొమైన్‌ను కలిగి ఉంటాయి, ఇది పొడవైన గొలుసులను లక్ష్యంగా చేసుకునే సామర్థ్యాన్ని పెంచుతుంది.
వ్యాధి లక్ష్యాన్ని కనుగొనడం
చివరగా, పరిశోధకులు ఎంజైమ్ USP53 మరియు కొలెస్టాసిస్ పరిస్థితి మధ్య సంబంధాన్ని వివరించే సర్వవ్యాప్త ప్రోటీన్ల కోసం వెతికారు. USP53లో ఉత్పరివర్తనలు లేదా ట్రైసెల్యులిన్ మరియు LSR వంటి సెల్ జంక్షన్‌లకు ముఖ్యమైన ప్రోటీన్‌లు ఇలాంటి కొలెస్టాసిస్ లక్షణాలను కలిగిస్తాయని మునుపటి పరిశోధనలో కనుగొనబడింది. రోటర్‌డామ్‌లోని బృందంతో కలిసి MPI శాస్త్రవేత్తలు కణాల నుండి సర్వవ్యాప్తి చెందిన ట్రైసెల్యులిన్ మరియు LSR ప్రోటీన్‌లను వేరుచేయడానికి ప్రోటీమిక్స్ మరియు నిర్దిష్ట పద్ధతులను ఉపయోగించారు మరియు అవి USP53 ద్వారా డీబిక్విటినేట్ చేయబడతాయని నిర్ధారించారు. ఈ ప్రొటీన్ల నుండి యుబిక్విటిన్‌ను తొలగించడంలో విఫలమైతే వ్యాధితో ముడిపడి ఉంటుందని వారు సూచిస్తున్నారు. “మా పరిశోధనలు ఈ ప్రోటీన్ల సమూహానికి నవల కార్యాచరణతో రెండు అదనపు ఎంజైమ్‌లను జోడించడమే కాకుండా, సర్వవ్యాప్తి కీలక పాత్ర పోషిస్తున్న వ్యాధులకు లక్ష్య చికిత్సను ఎలా గుర్తించవచ్చో కూడా సూచిస్తున్నాయి” అని మాల్టే గెర్ష్ చెప్పారు.
